Onderzoek naar de werkzaamheid van subcutane reumatoïde artritis met herhaalde doses

Inclusiecriteria:

Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen tussen 18 en 75 jaar inclusief.

2. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:

   1. Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 mIU/ml en oestradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bevestigend]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden in paragraaf 8.1.1 gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.
   2. Kan zwanger worden en stemt ermee in gedurende een geschikte periode een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die worden vermeld in rubriek 8.1.1 om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren. Vrouwelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de dosering en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis.
3. Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden die worden vermeld in rubriek 8.1.2. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot ten minste 60 dagen na de laatste dosis otelixizumab of twee maanden na adalimumab (alleen cohort 6).
4. Body mass index binnen het bereik van 18,5 - 35 kg/m^2 inclusief
5. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier en bereid en in staat om de procedures beschreven in het protocol te volgen.
6. Een 12-afleidingen ECG bij pre-studiescreening, gemeten in drievoud, dat naar de mening van de hoofdonderzoeker of door de arts aangewezen persoon geen afwijkingen vertoont die de veiligheid in dit onderzoek in gevaar brengen. QTcB < 450 msec; of QTc < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
7. Geen significante en/of actieve ziekte in enig lichaamssysteem. Voorbeelden van significante ziekten omvatten, maar zijn niet beperkt tot: coronaire hartziekte, congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, emfyseem, convulsies, chronische infectieziekte (bijv. chronische nierinfectie, chronische borstinfectie met bronchiëctasie, tuberculose (tbc) of latente tuberculose. , hepatitis B en C).
8. De proefpersoon heeft een diagnose van RA volgens de herziene criteria uit 1987 van het American College of Rheumatology
9. De proefpersoon test positief op reumafactor
10. De proefpersoon heeft niet eerder otelixizumab of enig ander anti-CD3 monoklonaal antilichaam gekregen, bijv. OKT3 (muromonab of Orthoclone), ChAglyCD3 of hOKT3γ1 (ala ala), en is bereid af te zien van het gebruik van een dergelijk antilichaam gedurende 2 jaar na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij u wordt uitgenodigd om deel te nemen aan mogelijke toekomstige onderzoeken met otelixizumab.
11. Als methotrexaat wordt gebruikt, moet de patiënt gedurende ten minste 12 weken methotrexaat hebben ingenomen en gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de toediening een stabiele dosis methotrexaat (7,5-25 mg/week) hebben ingenomen en bereid zijn deze dosis te blijven gebruiken tot dag 28 van het onderzoek, tenzij verandering vereist is voor klinische behandeling van ziekteactiviteit of veiligheid.
12. Als sulfasalazine wordt ingenomen, moet de patiënt gedurende ten minste 12 weken sulfasalazine hebben ingenomen en gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de dosering een stabiele dosis binnen de lokale behandelingsrichtlijnen hebben ingenomen en bereid zijn deze dosis te blijven gebruiken tot dag 28 van de behandeling. studie tenzij verandering vereist is voor klinische behandeling van ziekteactiviteit of veiligheid.
13. Als leflunomide wordt ingenomen, moet de patiënt deze DMARD gedurende ten minste zes maanden voorafgaand aan de dosering met otelixizumab hebben gekregen en moet de DMARD-dosis een stabiele dosis zijn geweest binnen de lokale behandelingsrichtlijnen gedurende vier weken voorafgaand aan de dosering met het onderzoeksgeneesmiddel en bereid zijn te blijven op deze dosis tot dag 28 van het onderzoek, tenzij verandering vereist is voor klinische behandeling van ziekteactiviteit of veiligheid.
14. Patiënten op glucocorticoïden, b.v. prednisolon (≤ 10 mg/dag), moet gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de dosering een stabiel doseringsregime volgen en bereid zijn deze dosering te blijven gebruiken tot dag 28 van het onderzoek.
15. PRN-gebruik is acceptabel voor NSAID's en COX-2-remmers binnen de lokale behandelingsrichtlijnen. Chronisch gebruik van NSAID/COX-2-remmers is niet toegestaan.
16. De proefpersoon is seropositief voor EBV met <10.000 kopieën van EBV-DNA per 106 lymfocyten (qPCR) of seronegatief zonder bewijs van recente blootstelling aan EBV (EBV IgM-negatief en geen klinische symptomen die wijzen op een acute infectie).
17. De proefpersoon heeft geen huidige of eerdere maligniteit, behalve niet-melanome huidkanker (de proefpersoon moet minder dan 5 gevallen van niet-melanome huidkanker hebben gehad, en de laatste keer mag niet binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek zijn opgetreden).

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van significante systemische betrokkenheid secundair aan RA (bijv. vasculitis, longfibrose of het syndroom van Felty)
2. Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening; huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte.
3. De proefpersoon heeft een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. Een minimale lijst van drugs waarop gescreend zal worden, omvat amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, cannabinoïden en benzodiazepinen.
4. Een positieve test op hiv-antilichamen of risicofactoren die vatbaar maken voor hiv-infectie.
5. Een positieve test op syfilis volgens de lokale richtlijnen.

6. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als:

   • een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 3 eenheden (mannetjes), of gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 2 eenheden (vrouwen). Eén eenheid komt overeen met een halve pint (220 ml) bier of 1 (25 ml) maat sterke drank of 1 glas (125 ml) wijn.

7. De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct gekregen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, vijf halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is) of van plan bent een onderzoeksgeneesmiddel in te nemen binnen zes maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

8. De proefpersoon krijgt momenteel of heeft een antireumatische biologische therapie gekregen binnen de volgende gespecificeerde perioden voorafgaand aan de dosering:

   Binnen vier weken:

   • Glucocorticoïd tenzij gegeven in doses equivalent aan <=10 mg prednisolon/dag
   • intramusculair. of i.v.m. corticosteroïden
   • Levende/verzwakte vaccinaties
   • Cyclosporine
   • Etanercept
   • Anakinra

   Binnen acht weken:

   • Infliximab
   • Rituximab
   • Abatacept
9. Eerdere of huidige blootstelling aan biologische celafbrekende antireumatische therapieën, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen (bijv. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BlyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
10. Eerdere of huidige blootstelling aan adalimumab.
11. Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
12. Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
13. Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 600 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
14. Zwangere vrouwtjes zoals bepaald door positieve (serum of urine) hCG-test bij screening of voorafgaand aan dosering, of zogende vrouwtjes.
15. De proefpersoon heeft binnen vier weken voor de eerste dosis studiemedicatie immunisatie met een vaccin gekregen of heeft binnen 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie een vaccin nodig.
16. Een aantal CD4+-lymfocyten buiten het bereik van (0,53 - 1,76 × 10^9 )/L tijdens de screening.
17. De proefpersoon heeft een significante systemische infectie gehad gedurende de 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. een infectie waarvoor ziekenhuisopname, een grote operatie of intraveneuze antibiotica nodig was); andere infecties, bijv. bronchitis, sinusitis, gelokaliseerde cellulitis, candidiasis of urineweginfecties, moeten door de onderzoeker per geval worden beoordeeld of ze ernstig genoeg zijn om uitsluiting te rechtvaardigen).
18. De proefpersoon heeft binnen 2 weken na toediening van dag één een kuur met orale antibiotica gekregen.
19. Geschiedenis van terugkerende of chronische infectie.
20. Het onderwerp heeft een splenectomie ondergaan.

21. Proefpersonen met een screeningsthoraxfoto die wijst op tbc zonder documentatie van een adequate tbc-behandeling zullen worden uitgesloten.

    Screening op latente tbc-infectie met behulp van intradermale injectie van tuberculine (bijv. de Mantoux-test of equivalent) moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de lokale richtlijnen. De resultaten van de tuberculinehuidtest moeten worden beoordeeld volgens de criteria voor immuungecompromitteerde proefpersonen. Proefpersonen met een positieve huidtuberculinetest moeten worden uitgesloten als de onderzoeker oordeelt dat de patiënt risico loopt op een latente tbc-infectie. Cohort 6 is verplicht om radiografische screening met CXR te ondergaan, dit is optioneel volgens lokale richtlijnen voor alle andere cohorten.

22. De proefpersoon heeft een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen de 8 weken voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier, of is van plan een dergelijke operatie te ondergaan binnen de 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Positieve plasma/witte bloedcellen JC virus (JCV) PCR (beide compartimenten)
24. De proefpersoon heeft een aandoening of situatie die er naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk toe leidt dat de proefpersoon niet in staat of niet bereid is om deel te nemen aan onderzoeksprocedures of om alle geplande beoordelingen af ​​te ronden.
25. Aanleg voor trombo-embolische ziekte of trombo-embolische gebeurtenis (exclusief oppervlakkig) in de afgelopen 12 maanden.

26. Heeft een klinisch significante cardiovasculaire en/of cerebrovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Voorgeschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval
    • Actieve onstabiele coronaire hartziekte in de afgelopen 6 maanden
    • Gedocumenteerd myocardinfarct in het 1 jaar voorafgaand aan de screening
    • Elke hartoperatie inclusief percutane transluminale coronaire angioplastiek, coronair

    artery bypass transplantatie binnen een jaar voorafgaand aan de screening

    • Instabiele angina
    • Klinisch significante aritmie of hartklepaandoening in het voorgaande jaar
    • Congestief hartfalen met New York Heart Association Klasse II tot IV-symptomen. Klasse I is acceptabel.
    • Onbehandelde hypertensie met systolische druk hoger dan 160 mmHg en/of diastolische druk hoger dan 95 mmHg.
27. De proefpersoon heeft tijdens de screeningperiode klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden, behalve die als gevolg van RA. Abnormale waarden zijn toegestaan ​​als de afwijking bij hertest was verholpen
28. Leverfunctietesten mogen niet buiten het bereik vallen: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) < 2x bovengrens van normaal (ULN); alkalische fosfatase en bilirubine ≤ 1,5x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,5x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%).