Badanie skuteczności powtarzanej dawki podskórnego reumatoidalnego zapalenia stawów

Kryteria przyjęcia:

Pacjent kwalifikuje się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat włącznie.

2. Kobieta jest uprawniona do udziału, jeśli:

   1. Potencjalne zdolności do zajścia w ciążę definiowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml i estradiolu <40 pg/ml (<140 pmol/L) jest potwierdzeniem]. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji opisanych w części 8.1.1, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji.
   2. w wieku rozrodczym i zgadza się stosować jedną z metod antykoncepcji wymienionych w punkcie 8.1.1 przez odpowiedni okres czasu, aby wystarczająco zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w tym momencie. Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji przez co najmniej dwa tygodnie przed podaniem dawki i przez co najmniej 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
3. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w punkcie 8.1.2. To kryterium musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do co najmniej 60 dni po ostatniej dawce otelixizumabu lub dwa miesiące po adalimumabie (tylko kohorta 6).
4. Wskaźnik masy ciała w zakresie 18,5 - 35 kg/m^2 włącznie
5. Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody oraz chętny i zdolny do przestrzegania procedur określonych w protokole.
6. 12-odprowadzeniowe EKG podczas badania przesiewowego przed badaniem mierzone w trzech powtórzeniach, które zdaniem głównego badacza lub wyznaczonego lekarza nie wykazuje nieprawidłowości zagrażających bezpieczeństwu tego badania. QTcB < 450 ms; lub QTc < 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa.
7. Brak istotnej i/lub aktywnej choroby w jakimkolwiek układzie ciała. Przykłady istotnych chorób obejmują między innymi: chorobę wieńcową, zastoinową niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, rozedmę płuc, napad padaczkowy, przewlekłą chorobę zakaźną (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B i C).
8. Pacjent ma rozpoznanie RZS zgodnie z poprawionymi kryteriami z 1987 r. Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego
9. Podmiot uzyskał pozytywny wynik testu na obecność czynnika reumatoidalnego
10. Pacjent nie otrzymywał wcześniej otelixizumabu ani żadnego innego przeciwciała monoklonalnego anty-CD3, np. OKT3 (muromonab lub Orthoclone), ChAglyCD3 lub hOKT3γ1 (ala ala) i jest skłonny powstrzymać się od stosowania takiego przeciwciała przez 2 lata po ostatnim dawki badanego leku, chyba że zostaną zaproszeni do udziału w ewentualnych przyszłych badaniach z otelixizumabem.
11. Jeśli pacjent przyjmuje metotreksat, musi przyjmować metotreksat przez co najmniej 12 tygodni i musi być na stałej dawce metotreksatu (7,5-25 mg/tydzień) przez co najmniej cztery tygodnie przed podaniem dawki i być chętny do kontynuowania tej dawki do dnia 28 badania, chyba że zmiana jest wymagana do klinicznego postępowania w przypadku aktywności choroby lub bezpieczeństwa.
12. Jeśli przyjmuje się sulfasalazynę, pacjent musi przyjmować sulfasalazynę od co najmniej 12 tygodni i przyjmować stabilną dawkę zgodną z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przez co najmniej cztery tygodnie przed podaniem dawki i być gotowym do kontynuowania tej dawki do 28. badania, chyba że zmiana jest wymagana do klinicznego zarządzania aktywnością choroby lub bezpieczeństwem.
13. Jeśli przyjmuje się leflunomid, pacjent musi otrzymywać ten DMARD przez co najmniej sześć miesięcy przed podaniem otelixizumabu, a dawka DMARD była stabilna w ramach lokalnych wytycznych dotyczących leczenia przez cztery tygodnie przed podaniem badanego leku i być chętnym do pozostania na tej dawce do 28 dnia badania, chyba że zmiana jest konieczna do klinicznego opanowania aktywności choroby lub bezpieczeństwa.
14. Pacjenci przyjmujący glikokortykosteroidy, np. prednizolonu (≤10 mg/dobę), muszą przyjmować stałe dawki przez co najmniej cztery tygodnie przed podaniem dawki i być chętni do pozostania na tej dawce do 28 dnia badania.
15. Stosowanie PRN jest dopuszczalne w przypadku NLPZ i inhibitorów COX-2 w ramach lokalnych wytycznych dotyczących leczenia. Przewlekłe stosowanie inhibitora NLPZ/COX-2 jest niedozwolone.
16. Pacjent jest seropozytywny w kierunku EBV z <10 000 kopii EBV DNA na 106 limfocytów (qPCR) lub seronegatywny bez dowodów na niedawną ekspozycję na EBV (EBV IgM ujemny i brak objawów klinicznych sugerujących ostrą infekcję)
17. Uczestnik nie ma aktualnie ani w przeszłości nowotworu złośliwego innego niż rak skóry niebędący czerniakiem (u pacjenta wystąpiło mniej niż 5 przypadków raka skóry niebędącego czerniakiem, a ostatni przypadek nie może mieć miejsca w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania).

Kryteria wyłączenia:

Pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych kryteriów:

1. Osoby z historią istotnego zajęcia ogólnoustrojowego wtórnego do RZS (np. zapalenie naczyń, zwłóknienie płuc lub zespół Felty'ego)
2. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C przed badaniem w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego; aktualna lub przewlekła historia chorób wątroby.
3. Pacjent ma pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność narkotyków/alkoholu przed badaniem. Minimalna lista narkotyków, które zostaną przebadane, obejmuje amfetaminy, barbiturany, kokainę, opiaty, kannabinoidy i benzodiazepiny.
4. Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV lub czynniki ryzyka predysponujące do zakażenia wirusem HIV.
5. Pozytywny wynik testu na obecność kiły zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

6. Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania określona jako:

   • średnie tygodniowe spożycie większe niż 21 jednostek lub średnie dzienne spożycie większe niż 3 jednostki (mężczyźni) lub zdefiniowane jako średnie tygodniowe spożycie większe niż 14 jednostek lub średnie dzienne spożycie większe niż 2 jednostki (kobiety). Jedna jednostka odpowiada półlitrowemu (220 ml) piwa lub 1 (25 ml) miarce spirytusu lub 1 kieliszkowi (125 ml) wina.

7. Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, pięć okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub planują przyjąć jakikolwiek badany lek w ciągu sześciu miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku

8. Osobnik obecnie otrzymuje lub otrzymał biologiczną terapię przeciwreumatyczną w następujących określonych okresach przed dawkowaniem:

   W ciągu czterech tygodni:

   • Glikokortykosteroidy, o ile nie są podawane w dawkach równoważnych <=10 mg prednizolonu/dobę
   • Domięśniowy. lub dożylnie kortykosteroidy
   • Żywe/atenuowane szczepionki
   • Cyklosporyna
   • etanercept
   • Anakinra

   W ciągu ośmiu tygodni:

   • Infliksymab
   • Rytuksymab
   • Abatacept
9. Wcześniejsza lub obecna ekspozycja na leki przeciwreumatyczne niszczące komórki biologiczne, w tym badane związki (np. anty-CD11a, anty-CD-20, anty-CD22, anty-BLyS/BAFF, anty-CD3, anty-CD5, anty-CD52).
10. Wcześniejsza lub obecna ekspozycja na adalimumab.
11. Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
12. Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub GSK Medical Monitor jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
13. Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 600 ml w okresie 56 dni.
14. Samice w ciąży określone na podstawie dodatniego wyniku testu hCG (w surowicy lub moczu) podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki lub samice w okresie laktacji.
15. Pacjent otrzymał immunizację szczepionką w ciągu czterech tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub wymaga szczepionki w ciągu 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
16. Liczba limfocytów CD4+ poza zakresem (0,53 - 1,76 × 10^9)/L podczas badania przesiewowego.
17. Pacjent miał znaczącą infekcję ogólnoustrojową w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (np. infekcja wymagająca hospitalizacji, poważnej operacji lub dożylnego podania antybiotyków w celu ustąpienia); inne infekcje, np. zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, miejscowe zapalenie tkanki łącznej, kandydoza lub infekcje dróg moczowych, muszą być indywidualnie oceniane przez badacza pod kątem tego, czy są one wystarczająco poważne, aby uzasadniać wykluczenie).
18. Osobnik otrzymał kurs doustnych antybiotyków w ciągu 2 tygodni od pierwszego dnia podawania.
19. Historia nawracających lub przewlekłych infekcji.
20. Podmiot miał splenektomię.

21. Pacjenci z przesiewowym zdjęciem rentgenowskim klatki piersiowej sugerującym gruźlicę bez dokumentacji odpowiedniego leczenia gruźlicy zostaną wykluczeni.

    Badania przesiewowe w kierunku utajonej gruźlicy za pomocą śródskórnego wstrzyknięcia tuberkuliny (np. test Mantoux lub równoważny) należy przeprowadzić zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Wyniki skórnego odczynu tuberkulinowego należy oceniać zgodnie z kryteriami dla osób z obniżoną odpornością. Pacjenci z dodatnim wynikiem skórnej próby tuberkulinowej powinni zostać wykluczeni, jeśli badacz uzna, że ​​pacjent jest narażony na ryzyko utajonego zakażenia gruźlicą). Kohorta 6 musi przejść badanie radiograficzne za pomocą CXR, jest to opcjonalne zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla wszystkich innych kohort.

22. Pacjent przeszedł jakąkolwiek poważną operację chirurgiczną w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem formularza zgody lub planuje poddać się takiej operacji w ciągu 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
23. Dodatni wynik testu PCR w osoczu/krwinkach białych JC (JCV) (każdy przedział)
24. Uczestnik znajduje się w stanie lub sytuacji, która w ocenie badacza może spowodować, że uczestnik nie będzie mógł lub nie będzie chciał uczestniczyć w procedurach badawczych lub ukończyć wszystkich zaplanowanych ocen.
25. Predyspozycje do choroby zakrzepowo-zatorowej lub incydentu zakrzepowo-zatorowego (z wyłączeniem powierzchownych) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

26. Ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową i/lub mózgowo-naczyniową, w tym między innymi:

    • Wcześniejsza historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego
    • Czynna niestabilna choroba wieńcowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy
    • Udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym
    • Każda operacja kardiochirurgiczna, w tym przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa, wieńcowa

    pomostowania tętnicy w ciągu roku przed badaniem przesiewowym

    • Niestabilna dławica piersiowa
    • Klinicznie istotna arytmia lub wada zastawkowa serca w ciągu ostatniego roku
    • Zastoinowa niewydolność serca z objawami klasy II do IV według New York Heart Association. Dopuszczalna jest klasa I.
    • Nieleczone nadciśnienie z ciśnieniem skurczowym większym niż 160 mmHg i/lub ciśnieniem rozkurczowym większym niż 95 mmHg.
27. Pacjent ma klinicznie istotne nieprawidłowe wartości laboratoryjne podczas okresu przesiewowego, inne niż te spowodowane RZS. Dozwolone są wartości odbiegające od normy, jeżeli po ponownym badaniu nieprawidłowość została usunięta
28. Testy czynnościowe wątroby nie mogą być poza zakresem: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2x górna granica normy (GGN); fosfataza alkaliczna i bilirubina ≤ 1,5x GGN (bilirubina izolowana > 1,5x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%).