Wirksamkeitsstudie zur subkutanen rheumatoiden Arthritis mit wiederholter Gabe

Einschlusskriterien:

Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Männliche oder weibliche Probanden zwischen 18 und 75 Jahren einschließlich.

2. Eine weibliche Person ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:

   1. Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 mIU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der in Abschnitt 8.1.1 beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
   2. gebärfähiges Potenzial und verpflichtet sich, eine der in Abschnitt 8.1.1 aufgeführten Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen sich bereit erklären, mindestens zwei Wochen vor der Einnahme und mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis Verhütungsmittel anzuwenden.
3. Männliche Probanden müssen zustimmen, eine der in Abschnitt 8.1.2 aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis von Otelixizumab oder zwei Monate nach Adalimumab (nur Kohorte 6) eingehalten werden.
4. Body-Mass-Index im Bereich von 18,5 - 35 kg/m^2 inklusive
5. In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst, und bereit und in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
6. Ein 12-Kanal-EKG beim Screening vor der Studie, gemessen in dreifacher Ausführung, das nach Meinung des Hauptprüfarztes oder des benannten Arztes keine Anomalien aufweist, die die Sicherheit in dieser Studie beeinträchtigen könnten. QTcB < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
7. Keine signifikante und/oder aktive Krankheit in irgendeinem Körpersystem. Beispiele für signifikante Erkrankungen sind unter anderem: koronare Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, Emphysem, Anfallsleiden, chronische Infektionskrankheit (z. B. chronische Niereninfektion, chronische Brustinfektion mit Bronchiektasen, Tuberkulose (TB) oder latente Tuberkulose , Hepatitis B und C).
8. Der Proband hat eine Diagnose von RA gemäß den überarbeiteten Kriterien von 1987 des American College of Rheumatology
9. Der Proband wird positiv auf Rheumafaktor getestet
10. Der Proband hat zuvor weder Otelixizumab noch andere monoklonale Anti-CD3-Antikörper, z. B. OKT3 (Muromonab oder Orthoclone), ChAglyCD3 oder hOKT3γ1 (ala ala), erhalten und ist bereit, einen solchen Antikörper für 2 Jahre nach dem letzten nicht zu verwenden Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, Sie werden zur Teilnahme an möglichen zukünftigen Studien mit Otelixizumab eingeladen.
11. Bei der Einnahme von Methotrexat muss der Patient seit mindestens 12 Wochen Methotrexat einnehmen und mindestens vier Wochen vor der Einnahme eine stabile Methotrexat-Dosis (7,5-25 mg/Woche) einnehmen und bereit sein, diese Dosis bis zu diesem Zeitpunkt beizubehalten Tag 28 der Studie, es sei denn, eine Änderung ist für das klinische Management der Krankheitsaktivität oder -sicherheit erforderlich.
12. Wenn Sulfasalazin eingenommen wird, muss der Patient Sulfasalazin seit mindestens 12 Wochen einnehmen und mindestens vier Wochen vor der Einnahme eine stabile Dosis innerhalb der lokalen Behandlungsrichtlinien einnehmen und bereit sein, diese Dosis bis zum 28 Studie, es sei denn, eine Änderung ist für das klinische Management der Krankheitsaktivität oder -sicherheit erforderlich.
13. Wenn Leflunomid eingenommen wird, muss der Patient dieses DMARD mindestens sechs Monate vor der Verabreichung von Otelixizumab erhalten haben und die DMARD-Dosis war innerhalb der lokalen Behandlungsrichtlinien für vier Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments stabil und er muss bereit sein, dies zu bleiben auf dieser Dosis bis zum 28. Tag der Studie, es sei denn, eine Änderung ist für das klinische Management der Krankheitsaktivität oder -sicherheit erforderlich.
14. Patienten unter Glukokortikoiden, z. B. Prednisolon (≤ 10 mg/Tag), müssen vor der Verabreichung mindestens vier Wochen lang stabile Dosierungsschemata eingenommen haben und bereit sein, diese Dosis bis zum 28. Tag der Studie beizubehalten.
15. Die Verwendung von PRN ist für NSAIDs und COX-2-Hemmer im Rahmen der lokalen Behandlungsrichtlinien akzeptabel. Die chronische Anwendung von NSAID/COX-2-Hemmern ist nicht gestattet.
16. Das Subjekt ist seropositiv für EBV mit <10.000 Kopien von EBV-DNA pro 106 Lymphozyten (qPCR) oder seronegativ ohne Anzeichen einer kürzlichen EBV-Exposition (EBV-IgM-negativ und keine klinischen Symptome, die auf eine akute Infektion hindeuten).
17. Der Proband hat keine aktuelle oder frühere bösartige Erkrankung, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs (der Proband muss weniger als 5 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs gehabt haben, und das letzte Auftreten darf nicht innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt liegen).

Ausschlusskriterien:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Patienten mit einer Vorgeschichte mit signifikanter systemischer Beteiligung nach RA (z. B. Vaskulitis, Lungenfibrose oder Felty-Syndrom)
2. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening; aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung.
3. Das Subjekt hat einen positiven Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie. Eine Mindestliste von Drogen, auf die gescreent wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine.
4. Ein positiver Test auf HIV-Antikörper oder Risikofaktoren, die für eine HIV-Infektion prädisponieren.
5. Ein positiver Syphilis-Test gemäß den örtlichen Richtlinien.

6. Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als:

   • eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 21 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme von mehr als 3 Einheiten (Männer) oder definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 14 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme von mehr als 2 Einheiten (Frauen). Eine Einheit entspricht einem halben Pint (220 ml) Bier oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen oder 1 Glas (125 ml) Wein.

7. Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, fünf Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder planen, innerhalb von sechs Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat einzunehmen

8. Das Subjekt erhält derzeit oder hat eine antirheumatische biologische Therapie innerhalb der folgenden festgelegten Zeiträume vor der Verabreichung erhalten:

   Innerhalb von vier Wochen:

   • Glucocorticoid, es sei denn, es wird in Dosen gegeben, die <= 10 mg Prednisolon/Tag entsprechen
   • Intramuskulär. oder i.v. Kortikosteroide
   • Lebende/attenuierte Impfungen
   • Cyclosporin
   • Etanercept
   • Anakinra

   Innerhalb von acht Wochen:

   • Infliximab
   • Rituximab
   • Abatacept
9. Frühere oder aktuelle Exposition gegenüber biologischen zellabbauenden antirheumatischen Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen (z. Anti-CD11a, Anti-CD-20, Anti-CD22, Anti-BLyS/BAFF, Anti-CD3, Anti-CD5, Anti-CD52).
10. Frühere oder aktuelle Exposition gegenüber Adalimumab.
11. Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
12. Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
13. Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 600 ml führen würde.
14. Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven hCG-Test (Serum oder Urin) beim Screening oder vor der Verabreichung, oder stillende Frauen.
15. Der Proband hat innerhalb von vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Immunisierung mit einem Impfstoff erhalten oder benötigt innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienmedikation einen Impfstoff.
16. Eine CD4+-Lymphozytenzahl außerhalb des Bereichs von (0,53–1,76 × 10^9)/l während des Screenings.
17. Der Proband hatte in den 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine signifikante systemische Infektion (z. B. eine Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt, einen größeren chirurgischen Eingriff oder intravenöse Antibiotika zur Abheilung erfordert); andere Infektionen, z. B. Bronchitis, Sinusitis, lokalisierte Phlegmone, Candidiasis oder Harnwegsinfektionen, müssen vom Prüfarzt im Einzelfall beurteilt werden, ob sie schwerwiegend genug sind, um einen Ausschluss zu rechtfertigen).
18. Das Subjekt hat innerhalb von 2 Wochen nach dem ersten Tag der Verabreichung eine Reihe oraler Antibiotika erhalten.
19. Geschichte der wiederkehrenden oder chronischen Infektion.
20. Das Subjekt hatte eine Splenektomie.

21. Patienten mit einem Screening-Thorax-Röntgenbild, das auf TB hinweist, ohne Dokumentation einer angemessenen TB-Behandlung, werden ausgeschlossen.

    Das Screening auf eine latente TB-Infektion mittels intradermaler Injektion von Tuberkulin (z. B. Mantoux-Test oder gleichwertig) sollte gemäß den örtlichen Richtlinien durchgeführt werden. Die Ergebnisse des Tuberkulin-Hauttests sollten gemäß den Kriterien für immungeschwächte Personen ausgewertet werden. Patienten mit einem positiven Hauttuberkulintest sollten ausgeschlossen werden, wenn der Prüfarzt bei dem Patienten das Risiko einer latenten TB-Infektion einschätzt). Kohorte 6 muss sich einem Röntgenscreening mit CXR unterziehen, dies ist gemäß den lokalen Richtlinien für alle anderen Kohorten optional.

22. Der Proband hat sich innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen oder plant, sich innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer solchen Operation zu unterziehen.
23. Positive Plasma-/weißzellige JC-Virus (JCV)-PCR (jedes Kompartiment)
24. Der Proband hat einen Zustand oder eine Situation, die nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich dazu führen wird, dass der Proband nicht in der Lage oder nicht willens ist, an Studienverfahren teilzunehmen oder alle geplanten Bewertungen zu absolvieren.
25. Prädisposition für thromboembolische Erkrankungen oder thromboembolisches Ereignis (außer oberflächlich) in den letzten 12 Monaten.

26. Hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre und/oder zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke
    • Aktive instabile koronare Herzkrankheit innerhalb der letzten 6 Monate
    • Dokumentierter Myokardinfarkt im 1 Jahr vor dem Screening
    • Jede Herzoperation einschließlich perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, koronare

    arterielle Bypasstransplantation innerhalb eines Jahres vor dem Screening

    • Instabile Angina pectoris
    • Klinisch signifikante Arrhythmie oder Herzklappenerkrankung innerhalb des Vorjahres
    • Herzinsuffizienz mit Symptomen der New York Heart Association Klasse II bis IV. Klasse I ist akzeptabel.
    • Unbehandelter Bluthochdruck mit systolischem Druck über 160 mmHg und/oder diastolischem Druck über 95 mmHg.
27. Der Proband hat während des Screening-Zeitraums klinisch signifikante abnormale Laborwerte, die nicht auf RA zurückzuführen sind. Abnormale Werte sind zulässig, wenn die Abnormalität bei einem erneuten Test behoben wurde
28. Leberfunktionstests dürfen nicht außerhalb des Bereichs liegen: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN); alkalische Phosphatase und Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %).