Estudio de eficacia en artritis reumatoide subcutánea con dosis repetidas

Criterios de inclusión:

Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Sujetos masculinos o femeninos entre 18 y 75 años inclusive.

2. Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

   1. Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/ml y estradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos de la Sección 8.1.1 si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
   2. Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la Sección 8.1.1 durante un período de tiempo apropiado para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante al menos dos semanas antes de la dosificación y durante al menos 60 días después de la última dosis.
3. Los sujetos masculinos deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la Sección 8.1.2. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis de la medicación del estudio hasta al menos 60 días después de la última dosis de otelixizumab o dos meses después de adalimumab (cohorte 6 solamente).
4. Índice de masa corporal dentro del rango 18.5 - 35 kg/m^2 inclusive
5. Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y dispuesto y capaz de seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
6. Un ECG de 12 derivaciones en la selección previa al estudio medido por triplicado, que en opinión del investigador principal o el médico designado no tiene anomalías que comprometan la seguridad en este estudio. QTcB < 450 mseg; o QTc < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.
7. Ninguna enfermedad significativa y/o activa en ningún sistema corporal. Los ejemplos de enfermedades significativas incluyen pero no se limitan a: enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, enfisema, trastorno convulsivo, enfermedad infecciosa crónica (p. ej., infección renal crónica, infección torácica crónica con bronquiectasias, tuberculosis (TB) o tuberculosis latente , hepatitis B y C).
8. El sujeto tiene un diagnóstico de AR según los criterios revisados ​​de 1987 del Colegio Americano de Reumatología.
9. El sujeto da positivo para el factor reumatoide
10. El sujeto no ha recibido previamente otelixizumab ni ningún otro anticuerpo monoclonal anti-CD3, por ejemplo, OKT3 (muromonab u Orthoclone), ChAglyCD3 o hOKT3γ1 (ala ala), y está dispuesto a abstenerse de usar dicho anticuerpo durante 2 años después de la última dosis del fármaco del estudio a menos que se le invite a participar en posibles estudios futuros con otelixizumab.
11. Si toma metotrexato, el paciente debe haber estado tomando metotrexato durante al menos 12 semanas y estar en una dosis estable de metotrexato (7,5-25 mg/semana) durante al menos cuatro semanas antes de la dosificación y estar dispuesto a permanecer en esta dosis hasta día 28 del estudio a menos que se requiera un cambio para el manejo clínico de la actividad o seguridad de la enfermedad.
12. Si se está tomando sulfasalazina, el paciente debe haber estado tomando sulfasalazina durante al menos 12 semanas y tener una dosis estable dentro de las pautas de tratamiento locales durante al menos cuatro semanas antes de la dosificación y estar dispuesto a permanecer con esta dosis hasta el día 28 del estudio a menos que se requiera un cambio para el manejo clínico de la actividad de la enfermedad o la seguridad.
13. Si se está tomando leflunomida, el paciente debe haber estado recibiendo este DMARD durante al menos seis meses antes de la dosificación con otelixizumab y la dosis de DMARD ha sido una dosis estable dentro de las pautas de tratamiento locales durante cuatro semanas antes de la dosificación con el fármaco del estudio y estar dispuesto a permanecer en esta dosis hasta el día 28 del estudio a menos que se requiera un cambio para el manejo clínico de la actividad de la enfermedad o la seguridad.
14. Pacientes con glucocorticoides p. prednisolona (≤10 mg/día), debe estar en regímenes de dosificación estables durante al menos cuatro semanas antes de la dosificación y estar dispuesto a permanecer en esta dosis hasta el día 28 del estudio.
15. El uso de PRN es aceptable para los AINE y los inhibidores de la COX-2 dentro de las pautas de tratamiento locales. No se permite el uso crónico de inhibidores de AINE/COX-2.
16. El sujeto es seropositivo para EBV con <10,000 copias de ADN de EBV por 106 linfocitos (qPCR) o seronegativo sin evidencia de exposición reciente a EBV (EBV IgM negativo y sin síntomas clínicos que sugieran una infección aguda)
17. El sujeto no tiene una neoplasia maligna actual o anterior, aparte del cáncer de piel no melanoma (el sujeto debe haber tenido menos de 5 casos de cáncer de piel no melanoma, y ​​el último no debe ocurrir dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio).

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Sujetos con antecedentes de compromiso sistémico significativo secundario a AR (p. ej., vasculitis, fibrosis pulmonar o síndrome de Felty)
2. Un resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección; antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática.
3. El sujeto tiene una prueba de detección de drogas/alcohol anterior al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, cannabinoides y benzodiazepinas.
4. Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH o factores de riesgo que predisponen al sujeto a la infección por el VIH.
5. Una prueba positiva para sífilis de acuerdo con las pautas locales.

6. Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como:

   • una ingesta semanal media superior a 21 unidades o una ingesta diaria media superior a 3 unidades (hombres), o definida como una ingesta semanal media superior a 14 unidades o una ingesta diaria media superior a 2 unidades (mujeres). Una unidad equivale a media pinta (220 ml) de cerveza o 1 medida (25 ml) de licor o 1 vaso (125 ml) de vino.

7. El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, cinco vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( lo que sea más largo) o planea tomar cualquier fármaco en investigación dentro de los seis meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio

8. El sujeto está recibiendo actualmente o ha recibido una terapia biológica antirreumática dentro de los siguientes períodos especificados antes de la dosificación:

   Dentro de cuatro semanas:

   • Glucocorticoide a menos que se administre en dosis equivalentes a <=10 mg de prednisolona/día
   • Intramuscular. o i.v. corticosteroides
   • Vacunaciones vivas/atenuadas
   • ciclosporina
   • etanercept
   • Anakinra

   Dentro de ocho semanas:

   • infliximab
   • Rituximab
   • Abatacept
9. Exposición anterior o actual a terapias antirreumáticas biológicas que agotan las células, incluidos los compuestos en investigación (p. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
10. Exposición previa o actual a adalimumab.
11. Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
12. Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
13. Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 600 ml dentro de un período de 56 días.
14. Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de hCG positiva (suero u orina) en la selección o antes de la dosificación, o mujeres lactantes.
15. El sujeto ha recibido inmunización con una vacuna dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o requiere una vacuna dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.
16. Un recuento de linfocitos CD4+ fuera del rango de (0,53 - 1,76 × 10^9)/L durante la selección.
17. El sujeto ha tenido una infección sistémica significativa durante las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (p. ej., infección que requiere hospitalización, cirugía mayor o antibióticos intravenosos para resolverla); otras infecciones, por ejemplo, bronquitis, sinusitis, celulitis localizada, candidiasis o infecciones del tracto urinario, deben ser evaluadas caso por caso por el investigador para determinar si son lo suficientemente graves como para justificar la exclusión).
18. El sujeto ha recibido un curso de antibióticos orales dentro de las 2 semanas posteriores a la dosificación del día uno.
19. Antecedentes de infección recurrente o crónica.
20. El sujeto ha tenido una esplenectomía.

21. Se excluirán los sujetos con una radiografía de tórax de detección que sugiera TB sin documentación de un tratamiento adecuado para la TB.

    La detección de la infección tuberculosa latente mediante la inyección intradérmica de tuberculina (por ejemplo, la prueba de Mantoux o equivalente) debe realizarse de acuerdo con las pautas locales. Los resultados de la prueba cutánea de la tuberculina deben evaluarse de acuerdo con los criterios para sujetos inmunocomprometidos. Los sujetos con una prueba cutánea de tuberculina positiva deben ser excluidos si el investigador considera que el paciente tiene riesgo de infección tuberculosa latente). La cohorte 6 debe someterse a un examen radiográfico con CXR, esto es opcional de acuerdo con las pautas locales para todas las demás cohortes.

22. El sujeto se ha sometido a algún procedimiento quirúrgico importante dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento, o planea someterse a dicha cirugía dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
23. PCR positiva para el virus JC en plasma/glóbulos blancos (JCV) (cualquiera de los compartimentos)
24. El sujeto tiene una condición o situación que, a juicio del investigador, probablemente haga que el sujeto no pueda o no desee participar en los procedimientos del estudio o completar todas las evaluaciones programadas.
25. Predisposición a enfermedad tromboembólica o evento tromboembólico (excluyendo superficial) en los últimos 12 meses.

26. Tiene una enfermedad cardiovascular y/o cerebrovascular clínicamente significativa, que incluye pero no se limita a:

    • Antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio
    • Enfermedad arterial coronaria inestable activa en los últimos 6 meses
    • Infarto de miocardio documentado en el año anterior a la selección
    • Cualquier cirugía cardíaca, incluida la angioplastia coronaria transluminal percutánea, coronaria

    injerto de derivación arterial dentro de un año antes de la selección

    • angina inestable
    • Arritmia clínicamente significativa o enfermedad valvular cardíaca en el año anterior
    • Insuficiencia cardíaca congestiva con síntomas de clase II a IV de la New York Heart Association. Clase I es aceptable.
    • Hipertensión no tratada con presión sistólica superior a 160 mmHg y/o presión diastólica superior a 95 mmHg.
27. El sujeto tiene valores de laboratorio anormales clínicamente significativos durante el período de selección, distintos de los debidos a la AR. Se permiten valores anormales si, al repetir la prueba, la anomalía se resolvió
28. Las pruebas de función hepática no deben estar fuera del rango: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2 veces el límite superior normal (ULN); fosfatasa alcalina y bilirrubina ≤ 1,5x ULN (la bilirrubina aislada > 1,5x ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa < 35%).