Studio sull'efficacia dell'artrite reumatoide sottocutanea a dose ripetuta

Criterio di inclusione:

Un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra i 18 ei 75 anni compresi.

2. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

   1. Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/ml ed estradiolo <40 pg/ml (<140 pmol/L) è confermato]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi nella Sezione 8.1.1 se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
   2. Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 8.1.1 per un periodo di tempo appropriato per ridurre al minimo il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione per almeno due settimane prima della somministrazione e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose.
3. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 8.1.2. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 60 giorni dopo l'ultima dose di otelixizumab o due mesi dopo adalimumab (solo coorte 6).
4. Indice di massa corporea compreso tra 18,5 e 35 kg/m^2 inclusi
5. In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e disposti e in grado di seguire le procedure delineate nel protocollo.
6. Un ECG a 12 derivazioni allo screening pre-studio misurato in triplicato, che secondo l'opinione del ricercatore principale o del medico designato non presenta anomalie che compromettano la sicurezza in questo studio. QTcB < 450 ms; o QTc < 480 msec in soggetti con blocco di branca.
7. Nessuna malattia significativa e/o attiva in alcun sistema corporeo. Esempi di malattie significative includono ma non sono limitati a: malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, enfisema, disturbo convulsivo, malattia infettiva cronica (ad esempio, infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie, tubercolosi (TB) o tubercolosi latente , epatite B e C).
8. Il soggetto ha una diagnosi di RA secondo i criteri rivisti del 1987 dell'American College of Rheumatology
9. Il soggetto risulta positivo al fattore reumatoide
10. Il soggetto non ha ricevuto in precedenza otelixizumab o qualsiasi altro anticorpo monoclonale anti-CD3, ad es. OKT3 (muromonab o Orthoclone), ChAglyCD3 o hOKT3γ1 (ala ala) ed è disposto ad astenersi dall'utilizzare tali anticorpi per 2 anni dopo l'ultimo dose del farmaco oggetto dello studio a meno che non venga invitato a partecipare a possibili studi futuri con otelixizumab.
11. Se assume metotrexato, il paziente deve aver assunto metotrexato per almeno 12 settimane ed essere in una dose stabile di metotrexato (7,5-25 mg/settimana) per almeno quattro settimane prima della somministrazione ed essere disposto a rimanere su questa dose fino a giorno 28 dello studio, a meno che non siano necessarie modifiche per la gestione clinica dell'attività o della sicurezza della malattia.
12. Se viene assunta sulfasalazina, il paziente deve aver assunto sulfasalazina per almeno 12 settimane ed essere a una dose stabile entro le linee guida di trattamento locali per almeno quattro settimane prima della somministrazione ed essere disposto a rimanere su questa dose fino al giorno 28 del studio a meno che non siano necessarie modifiche per la gestione clinica dell'attività o della sicurezza della malattia.
13. Se si sta assumendo leflunomide, il paziente deve aver ricevuto questo DMARD per almeno sei mesi prima della somministrazione di otelixizumab e la dose del DMARD è stata una dose stabile all'interno delle linee guida di trattamento locali per quattro settimane prima della somministrazione del farmaco in studio ed essere disposto a rimanere con questa dose fino al giorno 28 dello studio, a meno che non sia necessario un cambiamento per la gestione clinica dell'attività o della sicurezza della malattia.
14. Pazienti che assumono glucocorticoidi, ad es. prednisolone (≤10 mg/die), deve essere in regime di dosaggio stabile per almeno quattro settimane prima della somministrazione ed essere disposto a rimanere su questa dose fino al giorno 28 dello studio.
15. L'uso di PRN è accettabile per i FANS e gli inibitori della COX-2 all'interno delle linee guida di trattamento locali. L'uso cronico di inibitori FANS/COX-2 non è consentito.
16. Il soggetto è sieropositivo per EBV con <10.000 copie di DNA di EBV per 106 linfociti (qPCR) o sieronegativo senza evidenza di recente esposizione a EBV (EBV IgM negativo e nessun sintomo clinico indicativo di infezione acuta)
17. - Il soggetto non ha tumori maligni attuali o precedenti, diversi dal cancro della pelle non melanoma (il soggetto deve aver avuto meno di 5 occorrenze di cancro della pelle non melanoma e l'ultima occorrenza non deve essere entro 3 mesi dall'ingresso nello studio).

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Soggetti con una storia di significativo coinvolgimento sistemico secondario ad AR (ad es. vasculite, fibrosi polmonare o sindrome di Felty)
2. Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio entro 3 mesi dallo screening; storia attuale o cronica di malattia del fegato.
3. Il soggetto ha uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio. Un elenco minimo di droghe che verranno esaminate include anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei, cannabinoidi e benzodiazepine.
4. Un test positivo per anticorpi HIV o fattori di rischio che predispongono il soggetto all'infezione da HIV.
5. Un test positivo per la sifilide secondo le linee guida locali.

6. Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come:

   • un'assunzione settimanale media superiore a 21 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 3 unità (maschi), o definita come un'assunzione settimanale media superiore a 14 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 2 unità (femmine). Un'unità equivale a mezza pinta (220 ml) di birra o 1 misurino (25 ml) di alcolici o 1 bicchiere (125 ml) di vino.

7. Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, cinque emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( qualunque sia il più lungo) o che intenda assumere qualsiasi farmaco sperimentale entro sei mesi dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

8. Il soggetto sta attualmente ricevendo o ha ricevuto una terapia biologica antireumatica nei seguenti periodi specificati prima della somministrazione:

   Entro quattro settimane:

   • Glucocorticoidi a meno che non vengano somministrati in dosi equivalenti a <=10 mg di prednisolone/giorno
   • Intramuscolare. o i.v. corticosteroidi
   • Vaccinazioni vive/attenuate
   • Ciclosporina
   • Etanercept
   • Anakinra

   Entro otto settimane:

   • Infliximab
   • Rituximab
   • Abatacept
9. Pregressa o attuale esposizione a terapie antireumatiche che riducono le cellule biologiche, inclusi composti sperimentali (ad es. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
10. Esposizione precedente o attuale ad adalimumab.
11. Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
12. Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
13. Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 600 ml entro un periodo di 56 giorni.
14. Donne in gravidanza come determinato dal test hCG positivo (siero o urina) allo screening o prima della somministrazione, o donne in allattamento.
15. - Il soggetto ha ricevuto l'immunizzazione con un vaccino entro quattro settimane prima della prima dose del farmaco in studio o richiede un vaccino entro 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. Una conta dei linfociti CD4+ al di fuori dell'intervallo di (0,53 - 1,76 × 10^9)/L durante lo screening.
17. - Il soggetto ha avuto un'infezione sistemica significativa durante le 6 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio (ad es. infezione che richiede ricovero in ospedale, intervento chirurgico importante o antibiotici EV per essere risolta); altre infezioni, ad esempio bronchite, sinusite, cellulite localizzata, candidosi o infezioni del tratto urinario, devono essere valutate caso per caso dallo sperimentatore in merito alla loro gravità tale da giustificare l'esclusione).
18. Il soggetto ha ricevuto un ciclo di antibiotici orali entro 2 settimane dalla somministrazione del primo giorno.
19. Storia di infezione ricorrente o cronica.
20. Il soggetto ha subito una splenectomia.

21. Saranno esclusi i soggetti con una radiografia del torace di screening indicativa di tubercolosi senza documentazione di un adeguato trattamento della tubercolosi.

    Lo screening per l'infezione tubercolare latente mediante iniezione intradermica di tubercolina (ad esempio il test di Mantoux o equivalente) deve essere condotto in conformità con le linee guida locali. I risultati del test cutaneo alla tubercolina devono essere valutati secondo i criteri per i soggetti immunocompromessi. I soggetti con un test tubercolinico cutaneo positivo devono essere esclusi se lo sperimentatore ritiene che il paziente sia a rischio di infezione tubercolare latente). La coorte 6 deve sottoporsi a screening radiografico con CXR, questo è facoltativo secondo le linee guida locali per tutte le altre coorti.

22. - Il soggetto è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico importante nelle 8 settimane precedenti la firma del modulo di consenso o ha pianificato di sottoporsi a tale intervento chirurgico entro i 3 mesi successivi all'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
23. Positivo plasma/globuli bianchi JC virus (JCV) PCR (entrambi i compartimenti)
24. Il soggetto presenta una condizione o una situazione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rendere il soggetto incapace o non disposto a partecipare alle procedure dello studio oa completare tutte le valutazioni programmate.
25. Predisposizione alla malattia tromboembolica o evento tromboembolico (escluso superficiale) negli ultimi 12 mesi.

26. Ha una malattia cardiovascolare e/o cerebrovascolare clinicamente significativa, incluso ma non limitato a:

    • Storia precedente di ictus o attacco ischemico transitorio
    • Malattia coronarica instabile attiva negli ultimi 6 mesi
    • Infarto miocardico documentato nell'anno precedente lo screening
    • Qualsiasi cardiochirurgia inclusa l'angioplastica coronarica transluminale percutanea, coronarica

    innesto di bypass arterioso entro un anno prima dello screening

    • Angina instabile
    • Aritmia clinicamente significativa o cardiopatia valvolare nell'anno precedente
    • Insufficienza cardiaca congestizia con sintomi di classe da II a IV della New York Heart Association. La classe I è accettabile.
    • Ipertensione non trattata con pressione sistolica superiore a 160 mmHg e/o pressione diastolica superiore a 95 mmHg.
27. Il soggetto presenta valori di laboratorio anomali clinicamente significativi durante il periodo di screening, diversi da quelli dovuti all'AR. I valori anomali sono consentiti se, dopo un nuovo test, l'anomalia è stata risolta
28. I test di funzionalità epatica non devono essere al di fuori dell'intervallo: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2 volte il limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina e bilirubina ≤ 1,5x ULN (la bilirubina isolata > 1,5x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%).