Studie účinnosti opakované dávky subkutánní revmatoidní artritidy

Kritéria pro zařazení:

Subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie, pouze pokud budou splněna všechna následující kritéria:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 75 let včetně.

2. Žena se může zúčastnit, pokud je z:

   1. Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/l)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce v části 8.1.1, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.
   2. a souhlasí s tím, že bude po přiměřenou dobu používat jednu z metod antikoncepce uvedených v části 8.1.1, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženy musí souhlasit s používáním antikoncepce po dobu alespoň dvou týdnů před podáním dávky a po dobu alespoň 60 dnů po poslední dávce.
3. Muži musí souhlasit s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v části 8.1.2. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léku do alespoň 60 dnů po poslední dávce otelixizumabu nebo dva měsíce po adalimumabu (pouze kohorta 6).
4. Index tělesné hmotnosti v rozmezí 18,5 - 35 kg/m^2 včetně
5. Schopný dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu, a ochotný a schopný dodržovat postupy uvedené v protokolu.
6. 12svodové EKG při screeningu před zahájením studie měřené v triplikátech, které podle názoru hlavního zkoušejícího nebo určeného lékaře nevykazuje žádné abnormality, které by ohrozily bezpečnost v této studii. QTcB < 450 msec; nebo QTc < 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.
7. Žádné významné a/nebo aktivní onemocnění v žádném tělesném systému. Příklady významných onemocnění zahrnují, ale nejsou omezeny na: onemocnění koronárních tepen, městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, emfyzém, záchvatová porucha, chronické infekční onemocnění (např. chronická infekce ledvin, chronická infekce hrudníku s bronchiektáziemi, tuberkulóza (TB) nebo latentní tuberkulóza hepatitida B a C).
8. Subjekt má diagnózu RA podle revidovaných kritérií z roku 1987 American College of Rheumatology
9. Testovaná osoba je pozitivní na revmatoidní faktor
10. Subjekt dříve nedostal otelixizumab ani žádnou jinou anti-CD3 monoklonální protilátku, např. OKT3 (muromonab nebo Orthoclone), ChAglyCD3 nebo hOKT3y1 (ala ala), a je ochoten zdržet se používání jakékoli takové protilátky po dobu 2 let po posledním dávka studovaného léku, pokud nebude pozván k účasti na možných budoucích studiích s otelixizumabem.
11. Pokud pacient užívá methotrexát, musí užívat methotrexát po dobu nejméně 12 týdnů a musí být na stabilní dávce methotrexátu (7,5–25 mg/týden) po dobu nejméně čtyř týdnů před podáním dávky a musí být ochoten na této dávce zůstat, dokud den 28 studie, pokud změna není nutná pro klinické řízení aktivity onemocnění nebo bezpečnosti.
12. Pokud je užíván sulfasalazin, pacient musí užívat sulfasalazin po dobu nejméně 12 týdnů a musí být na stabilní dávce v souladu s místními léčebnými pokyny po dobu nejméně čtyř týdnů před podáním dávky a musí být ochoten na této dávce setrvat až do 28. dne studie, pokud není nutná změna pro klinické řízení aktivity onemocnění nebo bezpečnosti.
13. Pokud je užíván leflunomid, pacient musí dostávat tento DMARD alespoň šest měsíců před podáním otelixizumabu a dávka DMARD byla stabilní v souladu s místními pokyny pro léčbu po dobu čtyř týdnů před podáním studovaného léku a musí být ochoten zůstat na této dávce až do 28. dne studie, pokud není nutná změna pro klinické zvládnutí aktivity onemocnění nebo bezpečnosti.
14. Pacienti užívající glukokortikoidy, např. prednisolon (<10 mg/den), musí mít stabilní dávkovací režim po dobu alespoň čtyř týdnů před dávkováním a musí být ochoten zůstat na této dávce až do 28. dne studie.
15. Použití PRN je přijatelné pro NSAID a inhibitory COX-2 v rámci místních doporučení pro léčbu. Chronické užívání NSAID/COX-2 inhibitorů není povoleno.
16. Subjekt je séropozitivní na EBV s <10 000 kopiemi EBV DNA na 106 lymfocytů (qPCR) nebo séronegativní bez známek nedávné expozice EBV (EBV IgM negativní a žádné klinické příznaky naznačující akutní infekci)
17. Subjekt nemá žádnou aktuální nebo předchozí malignitu, jinou než nemelanomovou rakovinu kůže (subjekt musel mít méně než 5 výskytů nemelanomové rakoviny kůže a poslední výskyt nesmí být do 3 měsíců od vstupu do studie).

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

1. Subjekty s anamnézou významného systémového postižení sekundárního k RA (např. vaskulitida, plicní fibróza nebo Feltyho syndrom)
2. Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu; současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater.
3. Subjekt má pozitivní screening na drogy/alkohol před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, kanabinoidy a benzodiazepiny.
4. Pozitivní test na protilátky proti HIV nebo rizikové faktory, které predisponují k infekci HIV.
5. Pozitivní test na syfilis podle místních směrnic.

6. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako:

   • průměrný týdenní příjem vyšší než 21 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 3 jednotky (muži) nebo definovaný jako průměrný týdenní příjem vyšší než 14 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 2 jednotky (ženy). Jedna jednotka odpovídá půllitru (220 ml) piva nebo 1 (25 ml) odměrce lihoviny nebo 1 sklenici (125 ml) vína.

7. Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený přípravek v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 30 dní, pět poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší) nebo plánujete užít jakýkoli hodnocený lék do šesti měsíců od poslední dávky studovaného léku

8. Subjekt v současné době dostává nebo dostával antirevmatickou biologickou léčbu během následujících specifikovaných období před podáním dávky:

   Do čtyř týdnů:

   • Glukokortikoid, pokud není podáván v dávkách ekvivalentních <=10 mg prednisolonu/den
   • Intramuskulární. nebo i.v. kortikosteroidy
   • Živé/oslabené očkování
   • Cyklosporin
   • Etanercept
   • Anakinra

   Do osmi týdnů:

   • infliximab
   • Rituximab
   • Abatacept
9. Předchozí nebo současná expozice biologickým antirevmatickým terapiím poškozujícím buňky, včetně zkoumaných sloučenin (např. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
10. Předchozí nebo současná expozice adalimumabu.
11. Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
12. Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
13. Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 600 ml během 56 dnů.
14. Těhotné ženy podle pozitivního testu (sérum nebo moč) hCG při screeningu nebo před podáním dávky, nebo kojící ženy.
15. Subjekt byl imunizován vakcínou během čtyř týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo potřebuje vakcínu během 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
16. Počet CD4+ lymfocytů mimo rozsah (0,53 - 1,76 × 10^9)/l během screeningu.
17. Subjekt měl významnou systémovou infekci během 6 týdnů před první dávkou studovaného léčiva (např. infekce vyžadující hospitalizaci, velký chirurgický zákrok nebo IV antibiotika k vyřešení); jiné infekce, např. bronchitida, sinusitida, lokalizovaná celulitida, kandidóza nebo infekce močových cest, musí být zkoušejícím posouzen případ od případu, zda jsou dostatečně závažné, aby opravňovaly k vyloučení).
18. Subjekt dostal během 2 týdnů od prvního dne dávkování perorální antibiotika.
19. Anamnéza rekurentní nebo chronické infekce.
20. Subjekt měl splenektomii.

21. Vyloučeni budou jedinci se screeningovým rentgenem hrudníku naznačujícím TBC bez dokumentace adekvátní léčby TBC.

    Screening na latentní infekci TBC pomocí intradermální injekce tuberkulinu (např. test Mantoux nebo ekvivalent) by měl být prováděn v souladu s místními směrnicemi. Výsledky tuberkulinového kožního testu by měly být hodnoceny podle kritérií pro imunokompromitované subjekty. Subjekty s pozitivním kožním tuberkulinovým testem by měly být vyloučeny, pokud zkoušející usoudí, že u pacienta existuje riziko latentní infekce TBC). U kohorty 6 se vyžaduje, aby podstoupila rentgenový screening pomocí CXR, což je volitelné podle místních směrnic pro všechny ostatní kohorty.

22. Subjekt podstoupil jakýkoli větší chirurgický zákrok během 8 týdnů před podpisem formuláře souhlasu nebo plánuje podstoupit jakýkoli takový chirurgický zákrok během 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
23. Pozitivní plazma / virus bílých krvinek JC (JCV) PCR (oba kompartmenty)
24. Subjekt má stav nebo situaci, která podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně způsobí, že subjekt nebude schopen nebo nebude ochoten účastnit se postupů studie nebo dokončit všechna plánovaná hodnocení.
25. Predispozice k tromboembolické nemoci nebo tromboembolické příhodě (kromě povrchové) za posledních 12 měsíců.

26. Má klinicky významné kardiovaskulární a/nebo cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    • Předchozí anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky
    • Aktivní nestabilní ischemická choroba srdeční během posledních 6 měsíců
    • Dokumentovaný infarkt myokardu během 1 roku před screeningem
    • Jakákoli srdeční chirurgie včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky, koronární

    arteriální bypass do jednoho roku před screeningem

    • Nestabilní angina pectoris
    • Klinicky významná arytmie nebo chlopenní onemocnění v předchozím roce
    • Městnavé srdeční selhání s příznaky New York Heart Association třídy II až IV. Třída I je přijatelná.
    • Neléčená hypertenze se systolickým tlakem vyšším než 160 mmHg a/nebo diastolickým tlakem vyšším než 95 mmHg.
27. Subjekt má klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty během období screeningu, jiné než v důsledku RA. Abnormální hodnoty jsou přípustné, pokud po opětovném testu byla abnormalita vyřešena
28. Testy jaterních funkcí nesmí být mimo rozsah: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 2x horní hranice normy (ULN); alkalická fosfatáza a bilirubin ≤ 1,5x ULN (izolovaný bilirubin > 1,5x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %).