Estudo de eficácia da artrite reumatoide subcutânea de dose repetida

Critério de inclusão:

Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino entre 18 e 75 anos de idade inclusive.

2. Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

   1. Potencial de não engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 mIU/ml e estradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L) é confirmatória]. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos da Seção 8.1.1 se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
   2. potencial para engravidar e concorda em usar um dos métodos contraceptivos listados na Seção 8.1.1 por um período de tempo adequado para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção por pelo menos duas semanas antes da administração e por pelo menos 60 dias após a última dose.
3. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados na Seção 8.1.2. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação em estudo até pelo menos 60 dias após a última dose de otelixizumabe ou dois meses após adalimumabe (somente Coorte 6).
4. Índice de massa corporal dentro da faixa de 18,5 - 35 kg/m^2 inclusive
5. Capaz de dar consentimento informado por escrito, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e disposto e capaz de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
6. Um ECG de 12 derivações na triagem pré-estudo medido em triplicado, que na opinião do investigador principal ou do médico designado não apresenta anormalidades que comprometam a segurança neste estudo. QTcB < 450 mseg; ou QTc < 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.
7. Nenhuma doença significativa e/ou ativa em qualquer sistema do corpo. Exemplos de doenças significativas incluem, mas não estão limitadas a: doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, enfisema, distúrbio convulsivo, doença infecciosa crônica (por exemplo, infecção renal crônica, infecção pulmonar crônica com bronquiectasia, tuberculose (TB) ou tuberculose latente , hepatite B e C).
8. O sujeito tem um diagnóstico de AR de acordo com os critérios revisados ​​de 1987 do American College of Rheumatology
9. O sujeito testa positivo para fator reumatóide
10. O sujeito não recebeu anteriormente otelixizumabe ou qualquer outro anticorpo monoclonal anti-CD3, por exemplo, OKT3 (muromonabe ou Orthoclone), ChAglyCD3 ou hOKT3γ1 (ala ala) e está disposto a abster-se de usar qualquer anticorpo por 2 anos após o último dose do medicamento do estudo, a menos que seja convidado a participar de possíveis estudos futuros com otelixizumabe.
11. Se estiver tomando metotrexato, o paciente deve estar tomando metotrexato por pelo menos 12 semanas e estar em uma dose estável de metotrexato (7,5-25 mg/semana) por pelo menos quatro semanas antes da administração e estar disposto a permanecer nesta dose até dia 28 do estudo, a menos que a mudança seja necessária para o gerenciamento clínico da atividade ou segurança da doença.
12. Se sulfassalazina estiver sendo tomada, o paciente deve estar tomando sulfassalazina por pelo menos 12 semanas e estar em uma dose estável dentro das diretrizes de tratamento locais por pelo menos quatro semanas antes da dosagem e estar disposto a permanecer nesta dose até o dia 28 do estudo, a menos que seja necessária uma mudança para o manejo clínico da atividade ou segurança da doença.
13. Se leflunomida estiver sendo tomada, o paciente deve estar recebendo este DMARD por pelo menos seis meses antes da dosagem com otelixizumabe e a dose de DMARD tem sido uma dose estável dentro das diretrizes de tratamento local por quatro semanas antes da dosagem com o medicamento do estudo e estar disposto a permanecer nesta dose até o dia 28 do estudo, a menos que a mudança seja necessária para o manejo clínico da atividade da doença ou segurança.
14. Pacientes em uso de glicocorticóides, por ex. prednisolona (≤10mg/dia), deve estar em regimes de dosagem estáveis ​​por pelo menos quatro semanas antes da dosagem e estar disposto a permanecer nesta dose até o dia 28 do estudo.
15. O uso de PRN é aceitável para AINEs e inibidores de COX-2 dentro das diretrizes locais de tratamento. O uso crônico de inibidores de AINE/COX-2 não é permitido.
16. O indivíduo é soropositivo para EBV com <10.000 cópias de DNA de EBV por 106 linfócitos (qPCR) ou soronegativo sem evidência de exposição recente a EBV (EBV IgM negativo e sem sintomas clínicos sugestivos de infecção aguda)
17. O sujeito não tem malignidade atual ou anterior, exceto câncer de pele não melanoma (o sujeito deve ter tido menos de 5 ocorrências de câncer de pele não melanoma e a última ocorrência não deve ocorrer dentro de 3 meses após a entrada no estudo).

Critério de exclusão:

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

1. Indivíduos com histórico de envolvimento sistêmico significativo secundário à AR (por exemplo, vasculite, fibrose pulmonar ou síndrome de Felty)
2. Um antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo positivo ou anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem; histórico atual ou crônico de doença hepática.
3. O sujeito tem uma triagem de droga/álcool pré-estudo positiva. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos.
4. Um teste positivo para anticorpos do HIV ou fatores de risco que predispõem o indivíduo à infecção pelo HIV.
5. Um teste positivo para sífilis de acordo com as diretrizes locais.

6. Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como:

   • uma ingestão semanal média superior a 21 unidades ou uma ingestão diária média superior a 3 unidades (homens), ou definida como uma ingestão semanal média superior a 14 unidades ou uma ingestão diária média superior a 2 unidades (mulheres). Uma unidade equivale a meio litro (220mL) de cerveja ou 1 (25ml) medida de destilado ou 1 copo (125ml) de vinho.

7. O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, cinco meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo) ou planejando tomar qualquer medicamento experimental dentro de seis meses da última dose do medicamento do estudo

8. O sujeito está atualmente recebendo ou recebeu uma terapia biológica anti-reumática dentro dos seguintes períodos especificados antes da dosagem:

   Em quatro semanas:

   • Glicocorticoide, a menos que administrado em doses equivalentes a <= 10 mg de prednisolona/dia
   • Intramuscular. ou i.v. corticosteróides
   • Vacinação viva/atenuada
   • Ciclosporina
   • Etanercepte
   • Anakinra

   Em oito semanas:

   • infliximabe
   • rituximabe
   • Abatacept
9. Exposição anterior ou atual a terapias antirreumáticas depletoras de células biológicas, incluindo compostos em investigação (p. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
10. Exposição anterior ou atual ao adalimumabe.
11. Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
12. Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GSK, contra-indicam sua participação.
13. Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 600 mL em um período de 56 dias.
14. Mulheres grávidas conforme determinado por teste de hCG positivo (soro ou urina) na triagem ou antes da dosagem, ou mulheres lactantes.
15. O sujeito recebeu imunização com uma vacina dentro de quatro semanas antes da primeira dose da medicação do estudo ou requer uma vacina dentro de 30 dias após a última dose da medicação do estudo.
16. Uma contagem de linfócitos CD4+ fora do intervalo de (0,53 - 1,76 × 10^9)/L durante a triagem.
17. O indivíduo teve uma infecção sistêmica significativa durante as 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (por exemplo, infecção que requer hospitalização, cirurgia de grande porte ou antibióticos IV para resolver); outras infecções, por exemplo, bronquite, sinusite, celulite localizada, candidíase ou infecções do trato urinário, devem ser avaliadas caso a caso pelo investigador quanto a se são graves o suficiente para justificar a exclusão).
18. O sujeito recebeu um curso de antibióticos orais dentro de 2 semanas após a dosagem no primeiro dia.
19. História de infecção recorrente ou crônica.
20. O sujeito teve uma esplenectomia.

21. Indivíduos com radiografia de tórax de triagem sugestiva de TB sem documentação de tratamento adequado para TB serão excluídos.

    A triagem para infecção latente por tuberculose usando injeção intradérmica de tuberculina (por exemplo, o teste de Mantoux ou equivalente) deve ser realizada de acordo com as diretrizes locais. Os resultados do teste tuberculínico devem ser avaliados de acordo com os critérios para indivíduos imunocomprometidos. Indivíduos com teste cutâneo de tuberculina positivo devem ser excluídos se o investigador julgar que o paciente está em risco de infecção latente por tuberculose). A coorte 6 é obrigada a passar por triagem radiográfica com CXR, isso é opcional de acordo com as diretrizes locais para todas as outras coortes.

22. O indivíduo foi submetido a qualquer procedimento cirúrgico importante nas 8 semanas anteriores à assinatura do formulário de consentimento ou planeja se submeter a qualquer cirurgia dentro dos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
23. Plasma positivo/PCR de vírus JC de glóbulos brancos (JCV) (qualquer compartimento)
24. O sujeito tem uma condição ou situação que, no julgamento do investigador, provavelmente fará com que o sujeito seja incapaz ou não queira participar dos procedimentos do estudo ou concluir todas as avaliações programadas.
25. Predisposição para doença tromboembólica ou evento tromboembólico (excluindo superficial) nos últimos 12 meses.

26. Tem doença cardiovascular e/ou cerebrovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros:

    • História prévia de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
    • Doença arterial coronariana instável ativa nos últimos 6 meses
    • Infarto do miocárdio documentado no 1 ano anterior à triagem
    • Qualquer cirurgia cardíaca, incluindo angioplastia coronária transluminal percutânea,

    enxerto de revascularização do miocárdio dentro de um ano antes da triagem

    • angina instável
    • Arritmia clinicamente significativa ou valvopatia no ano anterior
    • Insuficiência cardíaca congestiva com sintomas Classe II a IV da New York Heart Association. Classe I é aceitável.
    • Hipertensão não tratada com pressão sistólica superior a 160 mmHg e/ou pressão diastólica superior a 95 mmHg.
27. O sujeito tem valores laboratoriais anormais clinicamente significativos durante o período de triagem, além daqueles devidos à AR. Valores anormais são permitidos se, após um novo teste, a anormalidade foi resolvida
28. Os testes de função hepática não devem estar fora do intervalo: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 2x limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina e bilirrubina ≤ 1,5x LSN (bilirrubina isolada > 1,5x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta < 35%).