Une étude de la spécificité et de la sensibilité de la fluorescence de l'acide 5-aminolévulinique (ALA) dans les tumeurs cérébrales malignes

Objectifs spécifiques :

Cette étude vise à étudier l'utilité, l'innocuité et l'efficacité de la fluorescence des tumeurs cérébrales induite par l'acide 5-aminolévulinique (5-ALA) lors de la résection d'une tumeur cérébrale maligne. Plus précisément, cette étude vise à :

Établir une dose sûre pour l'administration orale de 5-ALA. Déterminer la sensibilité et la spécificité de la fluorescence médiée par le 5-ALA pour le tissu de gliome malin dans le cerveau.

Comparez l'estimation peropératoire du neurochirurgien de l'étendue de la résection du gliome malin (telle que guidée par la fluorescence tumorale) avec l'étendue réelle de la résection déterminée par l'imagerie postopératoire.

Comparez le temps de progression et de survie à celui de cas comparables réalisés sans l'aide de 5-ALA.

Contexte et signification :

Il existe une littérature considérable qui suggère que l'exhaustivité de la résection est un facteur positif pour la survie à plus long terme chez les personnes atteintes de gliome malin. Malheureusement, il est souvent difficile d'enlever complètement une tumeur cérébrale maligne car pendant la chirurgie, il est parfois très difficile de distinguer la tumeur du cerveau normal. Il serait très utile s'il y avait un moyen d'aider le chirurgien à faire cette distinction. Les cellules tumorales du gliome malin (plus que les cellules normales) contiennent les voies de biosynthèse pour produire la protoporphyrine à partir d'un acide aminé naturel, l'acide 5-aminolévulinique (5-ALA). La protoporphyrine est le précurseur immédiat de l'hémoglobine (il s'agit de l'hémoglobine sans l'atome de fer) et est fluorescente à la lumière bleue. Lorsque le 5-ALA exogène est fourni à une concentration accrue, la concentration de protoporphyrine dans la cellule maligne augmente à un rythme bien supérieur à celui des cellules cérébrales normales et rend la cellule maligne rouge fluorescente sous la lumière bleue. Cette caractéristique distingue les cellules tumorales des cellules normales en peropératoire et facilite la résection complète.

Des études récentes en Allemagne ont confirmé l'utilité du 5-ALA oral préopératoire et de la fluorescence peropératoire des tumeurs cérébrales pour faciliter la résection des tumeurs cérébrales chez les personnes atteintes de tumeurs cérébrales malignes. Ces études ont conduit à l'approbation du 5-ALA oral pour cette indication par l'Agence européenne des médicaments (les commentaires et l'approbation de l'Agence européenne des médicaments peuvent être consultés à l'adresse : http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), mais le 5-ALA oral n'a pas été approuvé pour cette indication par la FDA des États-Unis. Cette proposition est un essai de phase 1 et de phase 2 qui, espérons-le, conduira à l'approbation par la FDA du 5-ALA oral pour la visualisation peropératoire des tumeurs cérébrales malignes.

Plan expérimental et méthodes :

Dans la partie de phase 1 de cette étude proposée, un minimum de 3 à un maximum de 18 patients recevront du 5-ALA par voie orale 4 heures avant la chirurgie dans des cohortes de 3 à cinq doses croissantes de 5-ALA (10, 20, 30 , 40 ou 50 mg/kg).

Les données suivantes seront collectées :

• Données sur la toxicité limitant la dose ; c'est-à-dire nausées, vomissements, fonction hépatique, photosensibilité, survie
• Fluorescence tumorale évaluée par un neurochirurgien (0 à +++) dans trois zones distinctes de fluorescence (Forte fluorescence, Faible fluorescence, Pas de fluorescence)
• Densité tumorale à partir de biopsies obtenues par le neurochirurgien dans les trois mêmes zones distinctes de fluorescence et évaluées par neuropathologie (Tumeur solide, Tumeur mixte infiltrant le cerveau normal, Pas de tumeur)
• Estimation peropératoire du neurochirurgien de la tumeur résiduelle
• Estimation par le neuroradiologue de la tumeur résiduelle postopératoire à l'IRM
• Délai de progression par IRM
• Survie (délai jusqu'à progression, taux de survie à un an et survie totale)

Cet essai évaluera :

• toxicité d'une dose unique de 5-ALA par voie orale administrée en préopératoire ;
• sensibilité et spécificité du 5-ALA - Protoporphyrine IX (Pp IX) en tant qu'agent de détection fluorescent peropératoire et aide à la résection du tissu tumoral restant dans les parois de la cavité de résection des tumeurs cérébrales malignes primaires et récurrentes ;
• relation entre l'estimation par le neurochirurgien de l'étendue de la résection du gliome malin (telle que guidée par la fluorescence tumorale) et l'étendue réelle de la résection déterminée par imagerie postopératoire ;
• temps de progression, taux de survie à un an et survie totale en fonction de l'étendue de la résection.

Après l'achèvement de la phase 1 de cet essai, 15 sujets supplémentaires seront inclus au niveau de dose recommandé de phase 2 afin de définir plus précisément les paramètres ci-dessus au niveau de dose recommandé de phase 2.

Les discussions des statisticiens ont conduit à l'élaboration d'un certain nombre de tableaux 2x2 et de tableaux 3x3 d'analyse de données qui permettront d'établir la sensibilité et la spécificité de la résection de tumeur cérébrale guidée par fluorescence par rapport aux techniques conventionnelles de résection de tumeur cérébrale.