Исследование специфичности и чувствительности флуоресценции 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК) при злокачественных опухолях головного мозга

Конкретные цели:

Это исследование предназначено для изучения полезности, безопасности и эффективности флуоресценции опухоли головного мозга, индуцированной 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК), во время резекции злокачественной опухоли головного мозга. В частности, это исследование предназначено для:

Установите безопасную дозу для перорального приема 5-АЛК. Определите чувствительность и специфичность флуоресценции, опосредованной 5-АЛК, для ткани злокачественной глиомы головного мозга.

Сравните интраоперационную оценку нейрохирургом степени резекции злокачественной глиомы (согласно флуоресценции опухоли) с фактической степенью резекции, определенной послеоперационной визуализацией.

Сравните время до прогрессирования и выживаемость с аналогичными случаями, проведенными без помощи 5-АЛК.

Предыстория и значение:

Существует значительный объем литературы, в которой предполагается, что полнота резекции является положительным фактором для долгосрочной выживаемости у пациентов со злокачественной глиомой. К сожалению, часто бывает трудно полностью удалить злокачественную опухоль головного мозга, потому что во время операции иногда очень трудно отличить опухоль от нормального мозга. Было бы очень полезно, если бы был какой-то способ помочь хирургу провести это различие. Клетки злокачественной глиомы (в большей степени, чем нормальные клетки) содержат пути биосинтеза для производства протопорфирина из встречающейся в природе аминокислоты, 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). Протопорфирин является непосредственным предшественником гемоглобина (это гемоглобин без атома железа) и флуоресцирует в синем свете. Когда экзогенная 5-АЛК поступает в повышенной концентрации, концентрация протопорфирина в злокачественной клетке увеличивается со скоростью, намного превышающей нормальные клетки головного мозга, и делает злокачественную клетку флуоресцентной красной в синем свете. Эта особенность отличает опухолевые клетки от нормальных клеток во время операции и облегчает полную резекцию.

Недавние исследования в Германии подтвердили полезность предоперационной пероральной 5-АЛК и интраоперационной флуоресценции опухоли головного мозга для облегчения резекции опухолей головного мозга у лиц со злокачественными опухолями головного мозга. Эти исследования привели к тому, что Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило пероральную 5-АЛК для этого показания (комментарии и одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам можно найти по адресу: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR). /gliolan/H-744-en6.pdf), но пероральная 5-АЛК не была одобрена для этого показания FDA США. Это предложение представляет собой испытание фазы 1 и фазы 2, которое, как мы надеемся, приведет к одобрению FDA пероральной 5-АЛК для интраоперационной визуализации злокачественных опухолей головного мозга.

Экспериментальный план и методы:

В фазе 1 этого предлагаемого исследования от минимум 3 до максимум 18 пациентов будут принимать перорально 5-АЛК за 4 часа до операции в группах по 3 человека в пяти возрастающих дозах 5-АЛК (10, 20, 30). , 40 или 50 мг/кг).

Будут собраны следующие данные:

• данные о дозолимитирующей токсичности; т. е. тошнота, рвота, функция печени, светочувствительность, выживаемость
• Флуоресценция опухоли оценивается нейрохирургом (от 0 до +++) в трех различных областях флуоресценции (сильная флуоресценция, слабая флуоресценция, отсутствие флуоресценции)
• Плотность опухоли из биоптатов, полученных нейрохирургом в тех же трех различных областях флуоресценции и оцененных с помощью невропатологии (солидная опухоль, смешанная опухоль, инфильтрирующая нормальный мозг, отсутствие опухоли)
• Интраоперационная оценка резидуальной опухоли нейрохирургом
• Оценка нейрорадиологом послеоперационной остаточной опухоли на МРТ
• Время до прогрессирования по МРТ
• Выживаемость (время до прогрессирования, годовая выживаемость и общая выживаемость)

В этом испытании будут оцениваться:

• токсичность однократной дозы перорального приема 5-АЛК перед операцией;
• чувствительность и специфичность 5-АЛК - протопорфирина IX (Pp IX) как интраоперационного флуоресцентного детектирующего агента и вспомогательного средства при резекции опухолевой ткани, остающейся в стенках резекционной полости первичных и рецидивных злокачественных опухолей головного мозга;
• отношение оценки нейрохирургом объема резекции злокачественной глиомы (по флуоресценции опухоли) к фактическому объему резекции, определенному послеоперационной визуализацией;
• время до прогрессирования, годовая выживаемость и общая выживаемость в зависимости от степени резекции.

После завершения фазы 1 этого испытания дополнительные 15 субъектов будут введены в рекомендуемый уровень дозы для фазы 2, чтобы дополнительно определить вышеуказанные параметры для рекомендуемого уровня дозы для фазы 2.

Обсуждения статистиков привели к разработке ряда таблиц 2x2 и 3x3 для анализа данных, которые приведут к установлению чувствительности и специфичности резекции опухоли головного мозга под контролем флуоресценции по сравнению с обычными методами резекции опухоли головного мозга.