Uno studio sulla specificità e sensibilità della fluorescenza dell'acido 5-aminolevulinico (ALA) nei tumori cerebrali maligni

Obiettivi specifici:

Questo studio ha lo scopo di indagare l'utilità, la sicurezza e l'efficacia della fluorescenza del tumore cerebrale indotta dall'acido 5-aminolevulinico (5-ALA) durante la resezione del tumore cerebrale maligno. Nello specifico questo studio ha lo scopo di:

Stabilire una dose sicura per la somministrazione orale di 5-ALA. Determinare la sensibilità e la specificità della fluorescenza mediata da 5-ALA per il tessuto di glioma maligno nel cervello.

Confrontare la stima intraoperatoria del neurochirurgo dell'estensione della resezione del glioma maligno (guidata dalla fluorescenza del tumore) con l'effettiva estensione della resezione determinata dall'imaging postoperatorio.

Confrontare il tempo di progressione e la sopravvivenza con quello in casi comparabili eseguiti senza l'ausilio di 5-ALA.

Contesto e significato:

C'è un considerevole corpo di letteratura che suggerisce che la completezza della resezione è un fattore positivo per la sopravvivenza a lungo termine nei soggetti con glioma maligno. Sfortunatamente, è spesso difficile rimuovere completamente un tumore cerebrale maligno perché durante l'intervento chirurgico a volte è molto difficile distinguere il tumore dal cervello normale. Sarebbe molto utile se ci fosse un modo per aiutare il chirurgo a fare questa distinzione. Le cellule tumorali del glioma maligno (più delle cellule normali) contengono le vie biosintetiche per produrre protoporfirina da un amminoacido naturale, l'acido 5-aminolevulinico (5-ALA). La protoporfirina è il precursore immediato dell'emoglobina (è l'emoglobina senza l'atomo di ferro) ed è fluorescente alla luce blu. Quando il 5-ALA esogeno viene fornito a concentrazione aumentata, la concentrazione di protoporfirina nella cellula maligna aumenta a una velocità molto maggiore rispetto alle normali cellule cerebrali e rende la cellula maligna fluorescente rossa sotto la luce blu. Questa caratteristica distingue le cellule tumorali dalle cellule normali intraoperatoriamente e facilita la resezione completa.

Recenti studi in Germania hanno confermato l'utilità del 5-ALA orale preoperatorio e della fluorescenza del tumore cerebrale intraoperatorio nell'aiutare la resezione dei tumori cerebrali in individui con tumori cerebrali maligni. Questi studi hanno portato all'approvazione del 5-ALA orale per questa indicazione da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (i commenti e l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali sono disponibili all'indirizzo: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), ma il 5-ALA orale non è stato approvato per questa indicazione dalla FDA degli Stati Uniti. Questa proposta è uno studio di fase 1 e fase 2 che, si spera, porterà all'approvazione da parte della FDA del 5-ALA orale per la visualizzazione intraoperatoria di tumori cerebrali maligni.

Piano sperimentale e metodi:

Nella parte di fase 1 di questo studio proposto, da un minimo di 3 a un massimo di 18 pazienti verrà somministrato 5-ALA per via orale 4 ore prima dell'intervento chirurgico in coorti di 3 a cinque dosi crescenti di 5-ALA (10, 20, 30 , 40 o 50 mg/kg).

Verranno raccolti i seguenti dati:

• dati sulla tossicità dose-limitante; cioè nausea, vomito, funzionalità epatica, fotosensibilità, sopravvivenza
• Fluorescenza del tumore valutata dal neurochirurgo (da 0 a +++) in tre aree distinte di fluorescenza (fluorescenza forte, fluorescenza debole, nessuna fluorescenza)
• Densità tumorale da biopsie ottenute dal neurochirurgo nelle stesse tre distinte aree di fluorescenza e valutate dalla neuropatologia (tumore solido, tumore misto infiltrante cervello normale, nessun tumore)
• Stima intraoperatoria del neurochirurgo del tumore residuo
• Stima del neuroradiologo del tumore residuo post-operatorio alla risonanza magnetica
• Tempo di progressione mediante risonanza magnetica
• Sopravvivenza (tempo alla progressione, tasso di sopravvivenza a un anno e sopravvivenza totale)

Questa prova valuterà:

• tossicità a dose singola di 5-ALA orale somministrato prima dell'intervento;
• sensibilità e specificità di 5-ALA - Protoporfirina IX (Pp IX) come agente di rilevamento fluorescente intraoperatorio e aiuto per la resezione del tessuto tumorale rimanente nelle pareti della cavità di resezione di tumori cerebrali maligni primari e ricorrenti;
• relazione tra la stima del neurochirurgo dell'estensione della resezione del glioma maligno (guidata dalla fluorescenza del tumore) e l'effettiva estensione della resezione determinata dall'imaging post-operatorio;
• tempo alla progressione, tasso di sopravvivenza a un anno e sopravvivenza totale in funzione dell'estensione della resezione.

Dopo il completamento della parte di fase 1 di questo studio, altri 15 soggetti verranno inseriti al livello di dose di fase 2 raccomandato al fine di definire ulteriormente i parametri di cui sopra al livello di dose di fase 2 raccomandato.

Gli statistici delle discussioni hanno portato allo sviluppo di una serie di tabelle 2x2 e tabelle 3x3 di analisi dei dati che porteranno a stabilire la sensibilità e la specificità della resezione del tumore cerebrale guidata dalla fluorescenza rispetto alle tecniche convenzionali di resezione del tumore cerebrale.