En studie av specificiteten och känsligheten hos 5-aminolevulinsyra (ALA) fluorescens i maligna hjärntumörer

Specifika mål:

Denna studie är avsedd att undersöka användbarheten, säkerheten och effekten av 5-aminolevulinsyra (5-ALA)-inducerad hjärntumörfluorescens under resektion av maligna hjärntumörer. Specifikt är denna studie avsedd att:

Fastställ en säker dos för oral administrering av 5-ALA. Bestäm känsligheten och specificiteten för 5-ALA-medierad fluorescens för malign gliomvävnad i hjärnan.

Jämför neurokirurgens intraoperativa uppskattning av omfattningen av resektion av malignt gliom (som styrt av tumörfluorescens) med den faktiska omfattningen av resektion som bestäms av postoperativ bildbehandling.

Jämför tid-till-progression och överlevnad med den i jämförbara fall som utförs utan hjälp av 5-ALA.

Bakgrund och betydelse:

Det finns en stor mängd litteratur som tyder på att fullständig resektion är en positiv faktor för långsiktig överlevnad hos individer med malignt gliom. Tyvärr är det ofta svårt att helt ta bort en malign hjärntumör eftersom det under operation ibland är mycket svårt att skilja tumör från normal hjärna. Det skulle vara till stor hjälp om det skulle finnas något sätt att hjälpa kirurgen att göra denna skillnad. Maligna gliomtumörceller (mer än normala celler) innehåller de biosyntetiska vägarna för att producera protoporfyrin från en naturligt förekommande aminosyra, 5-aminolevulinsyra (5-ALA). Protoporfyrin är den omedelbara prekursorn till hemoglobin (det är hemoglobin utan järnatomen) och är fluorescerande under blått ljus. När exogent 5-ALA tillhandahålls i ökad koncentration, ökar protoporfyrinkoncentrationen i den maligna cellen med en hastighet som är mycket större än normala hjärnceller och gör den maligna cellen fluorescerande röd under blått ljus. Denna egenskap skiljer tumörcellerna från normala celler intraoperativt och underlättar fullständig resektion.

Nyligen genomförda studier i Tyskland har bekräftat användbarheten av preoperativ oral 5-ALA och intraoperativ hjärntumörfluorescens för att underlätta resektion av hjärntumörer hos individer med maligna hjärntumörer. Dessa studier har lett till att oral 5-ALA godkänns för denna indikation av Europeiska läkemedelsmyndigheten (Europeiska läkemedelsmyndighetens kommentarer och godkännande finns på: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), men oral 5-ALA har inte godkänts för denna indikation av USA:s FDA. Detta förslag är en fas 1- och fas 2-studie som förhoppningsvis kommer att leda till FDA-godkännande av oral 5-ALA för intraoperativ visualisering av maligna hjärntumörer.

Experimentell plan och metoder:

I fas 1-delen av denna föreslagna studie kommer minst 3 till maximalt 18 patienter att administreras oralt 5-ALA 4 timmar före operation i kohorter om 3 vid fem eskalerande doser av 5-ALA (10, 20, 30) 40 eller 50 mg/kg).

Följande data kommer att samlas in:

• Dosbegränsande toxicitetsdata; dvs illamående, kräkningar, leverfunktion, ljuskänslighet, överlevnad
• Tumörfluorescens bedömd av neurokirurg (0 till +++) i tre distinkta områden av fluorescens (stark fluorescens, svag fluorescens, ingen fluorescens)
• Tumördensitet från biopsier erhållna av neurokirurgen i samma tre distinkta fluorescensområden och bedömd genom neuropatologi (fast tumör, tumörblandad infiltrerande normal hjärna, ingen tumör)
• Neurokirurgens intraoperativa uppskattning av kvarvarande tumör
• Neuroradiologs uppskattning av postoperativ kvarvarande tumör på MRT
• Dags för progression med MRT
• Överlevnad (tid till progression, ett års överlevnad och total överlevnad)

Denna test kommer att utvärdera:

• enkeldostoxicitet av oral 5-ALA givet preoperativt;
• känslighet och specificitet av 5-ALA - Protoporfyrin IX (Pp IX) som ett intraoperativt fluorescerande detektionsmedel och hjälpmedel för resektion av kvarvarande tumörvävnad i väggarna i resektionskaviteten av primära och återkommande maligna hjärntumörer;
• förhållandet mellan neurokirurgens uppskattning av omfattningen av malignt gliomresektion (som styrt av tumörfluorescens) till den faktiska omfattningen av resektionen bestämd genom postoperativ bildbehandling;
• tid till progression, ett års överlevnad och total överlevnad som en funktion av resektionens omfattning.

Efter att fas 1-delen av denna studie har slutförts, kommer ytterligare 15 försökspersoner att gå in på den rekommenderade fas 2-dosnivån för att ytterligare definiera ovanstående parametrar vid den rekommenderade fas 2-dosnivån.

Diskussionsstatistiker har lett till utvecklingen av ett antal 2x2-tabeller och 3x3-tabeller för dataanalys som kommer att leda till fastställande av känsligheten och specificiteten för fluorescensstyrd hjärntumörresektion jämfört med konventionella hjärntumörresektionstekniker.