Studie specifičnosti a citlivosti fluorescence kyseliny 5-aminolevulové (ALA) u maligních mozkových nádorů

Konkrétní cíle:

Tato studie je určena ke zkoumání užitečnosti, bezpečnosti a účinnosti fluorescence mozkového nádoru vyvolané kyselinou 5-aminolevulinovou (5-ALA) během resekce maligního nádoru mozku. Konkrétně je tato studie určena:

Stanovte bezpečnou dávku pro perorální podání 5-ALA. Určete senzitivitu a specificitu fluorescence zprostředkované 5-ALA pro tkáň maligního gliomu v mozku.

Porovnejte neurochirurgův intraoperační odhad rozsahu resekce maligního gliomu (podle fluorescence tumoru) se skutečným rozsahem resekce stanoveným pooperačním zobrazením.

Porovnejte dobu do progrese a přežití se srovnatelnými případy provedenými bez pomoci 5-ALA.

Pozadí a význam:

Existuje značné množství literatury, která naznačuje, že úplnost resekce je pozitivním faktorem pro dlouhodobější přežití u jedinců s maligním gliomem. Bohužel je často obtížné zcela odstranit maligní mozkový nádor, protože během operace je někdy velmi obtížné odlišit nádor od normálního mozku. Bylo by velmi užitečné, kdyby existoval nějaký způsob, jak chirurgovi pomoci toto rozlišení. Nádorové buňky maligního gliomu (více než normální buňky) obsahují biosyntetické cesty k produkci protoporfyrinu z přirozeně se vyskytující aminokyseliny, kyseliny 5-aminolevulové (5-ALA). Protoporfyrin je bezprostředním prekurzorem hemoglobinu (je to hemoglobin bez atomu železa) a pod modrým světlem fluoreskuje. Když je exogenní 5-ALA poskytnuta ve zvýšené koncentraci, koncentrace protoporfyrinu v maligní buňce se zvyšuje mnohem vyšší rychlostí než normální mozkové buňky a způsobuje, že maligní buňky fluoreskují červeně pod modrým světlem. Tato vlastnost odlišuje nádorové buňky od normálních buněk během operace a usnadňuje kompletní resekci.

Nedávné studie v Německu potvrdily užitečnost předoperační perorální 5-ALA a intraoperativní fluorescence mozkových nádorů při napomáhání resekci mozkových nádorů u jedinců s maligními nádory mozku. Tyto studie vedly ke schválení perorálního 5-ALA pro tuto indikaci Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (připomínky a schválení Evropské agentury pro léčivé přípravky lze nalézt na adrese: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), ale perorální 5-ALA nebyla pro tuto indikaci schválena americkým FDA. Tento návrh je zkouškou fáze 1 a fáze 2, která doufejme povede ke schválení orální 5-ALA FDA pro intraoperační vizualizaci maligních mozkových nádorů.

Experimentální plán a metody:

V části fáze 1 této navrhované studie bude minimálně 3 až maximálně 18 pacientům perorálně podána 5-ALA 4 hodiny před operací v kohortách po 3 v pěti eskalujících dávkách 5-ALA (10, 20, 30 40 nebo 50 mg/kg).

Budou shromažďovány následující údaje:

• údaje o toxicitě omezující dávku; tj. nevolnost, zvracení, funkce jater, fotosenzitivita, přežití
• Fluorescence nádoru hodnocená neurochirurgem (0 až +++) ve třech odlišných oblastech fluorescence (silná fluorescence, slabá fluorescence, žádná fluorescence)
• Hustota nádoru z biopsií získaných neurochirurgem ve stejných třech odlišných oblastech fluorescence a hodnocená neuropatologií (solidní nádor, smíšený nádor infiltrující normální mozek, žádný nádor)
• Neurochirurgův intraoperační odhad reziduálního tumoru
• Neuroradiologův odhad pooperačního reziduálního tumoru na MRI
• Čas do progrese pomocí MRI
• Přežití (doba do progrese, jednoroční míra přežití a celkové přežití)

Tento pokus vyhodnotí:

• toxicita jednorázové dávky orální 5-ALA podané před operací;
• senzitivita a specificita 5-ALA - Protoporfyrin IX (Pp IX) jako intraoperační fluorescenční detekce a pomůcka pro resekci nádorové tkáně zbývající ve stěnách resekční dutiny primárních a recidivujících maligních nádorů mozku;
• vztah neurochirurgova odhadu rozsahu resekce maligního gliomu (podle fluorescence tumoru) ke skutečnému rozsahu resekce stanovenému pooperačním zobrazením;
• doba do progrese, jednoroční míra přežití a celkové přežití jako funkce rozsahu resekce.

Po dokončení části fáze 1 této studie bude dalších 15 subjektů zařazeno na doporučenou úroveň dávky fáze 2, aby se dále definovaly výše uvedené parametry na doporučené úrovni dávky pro fázi 2.

Diskuse statistiků vedly k vývoji řady 2x2 a 3x3 tabulek analýzy dat, které povedou ke stanovení senzitivity a specificity fluorescenčně řízené resekce mozkového nádoru ve srovnání s konvenčními technikami resekce mozkového nádoru.