En undersøgelse af specificiteten og følsomheden af ​​5-aminolevulinsyre (ALA) fluorescens i maligne hjernetumorer

Specifikke mål:

Denne undersøgelse har til formål at undersøge anvendeligheden, sikkerheden og effektiviteten af ​​5-aminolevulinsyre (5-ALA)-induceret hjernetumorfluorescens under malign hjernetumorresektion. Denne undersøgelse har specifikt til formål at:

Etabler en sikker dosis til oral 5-ALA administration. Bestem sensitiviteten og specificiteten af ​​5-ALA-medieret fluorescens for malignt gliomvæv i hjernen.

Sammenlign neurokirurgens intraoperative estimat af omfanget af malignt gliomresektion (som styret af tumorfluorescens) med det faktiske omfang af resektion bestemt ved postoperativ billeddannelse.

Sammenlign tid-til-progression og overlevelse med det i sammenlignelige tilfælde udført uden hjælp fra 5-ALA.

Baggrund og betydning:

Der er en betydelig mængde litteratur, der tyder på, at fuldstændighed af resektion er en positiv faktor for længerevarende overlevelse hos personer med malignt gliom. Desværre er det ofte svært helt at fjerne en ondartet hjernesvulst, fordi det under operationen nogle gange er meget svært at skelne tumor fra normal hjerne. Det ville være meget nyttigt, hvis der ville være en måde at hjælpe kirurgen med at foretage denne sondring. Maligne gliomtumorceller (mere end normale celler) indeholder de biosyntetiske veje til at producere protoporphyrin fra en naturligt forekommende aminosyre, 5-aminolevulinsyre (5-ALA). Protoporphyrin er den umiddelbare forløber for hæmoglobin (det er hæmoglobin uden jernatomet) og er fluorescerende under blåt lys. Når eksogent 5-ALA tilvejebringes ved øget koncentration, stiger protoporphyrinkoncentrationen i den ondartede celle med en hastighed, der er langt større end normale hjerneceller og gør den ondartede celle fluorescerende rød under blåt lys. Denne egenskab adskiller tumorcellerne fra normale celler intraoperativt og letter fuldstændig resektion.

Nylige undersøgelser i Tyskland har bekræftet anvendeligheden af ​​præoperativ oral 5-ALA og intraoperativ hjernetumorfluorescens til at hjælpe med resektion af hjernetumorer hos personer med ondartede hjernetumorer. Disse undersøgelser har ført til, at oral 5-ALA godkendes til denne indikation af Det Europæiske Lægemiddelagentur (Det Europæiske Lægemiddelagenturs kommentarer og godkendelse kan findes på: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), men oral 5-ALA er ikke blevet godkendt til denne indikation af den amerikanske FDA. Dette forslag er et fase 1- og fase 2-forsøg, der forhåbentlig vil føre til FDA-godkendelse af oral 5-ALA til intraoperativ visualisering af maligne hjernetumorer.

Eksperimentel plan og metoder:

I fase 1-delen af ​​denne foreslåede undersøgelse vil minimum 3 til maksimalt 18 patienter blive administreret oralt 5-ALA 4 timer før operationen i kohorter på 3 med fem eskalerende doser af 5-ALA (10, 20, 30) 40 eller 50 mg/kg).

Følgende data vil blive indsamlet:

• Dosisbegrænsende toksicitetsdata; dvs. kvalme, opkastning, leverfunktion, lysfølsomhed, overlevelse
• Tumorfluorescens vurderet af neurokirurg (0 til +++) i tre forskellige områder af fluorescens (stærk fluorescens, svag fluorescens, ingen fluorescens)
• Tumortæthed fra biopsier opnået af neurokirurgen i de samme tre forskellige fluorescensområder og vurderet ved neuropatologi (fast tumor, tumorblandet infiltrerende normal hjerne, ingen tumor)
• Neurokirurgens intraoperative estimat af resterende tumor
• Neuroradiologs estimat af postoperativ resterende tumor på MR
• Tid til progression ved MR
• Overlevelse (tid til progression, et års overlevelsesrate og total overlevelse)

Dette forsøg vil evaluere:

• enkeltdosis toksicitet af oral 5-ALA givet præoperativt;
• sensitivitet og specificitet af 5-ALA - Protoporphyrin IX (Pp IX) som et intraoperativt fluorescerende detektionsmiddel og hjælp til resektion af tumorvæv, der er tilbage i væggene af resektionskaviteten af ​​primære og tilbagevendende maligne hjernetumorer;
• forholdet mellem neurokirurgens estimat af omfanget af malignt gliomresektion (som styret af tumorfluorescens) og det faktiske omfang af resektion bestemt ved postoperativ billeddannelse;
• time-to-progression, et års overlevelsesrate og total overlevelse som funktion af omfanget af resektion.

Efter afslutning af fase 1-delen af ​​dette forsøg vil yderligere 15 forsøgspersoner blive optaget på det anbefalede fase 2-dosisniveau for yderligere at definere ovenstående parametre ved det anbefalede fase 2-dosisniveau.

Diskussioner statistikere har ført til udviklingen af ​​en række 2x2 tabeller og 3x3 tabeller med dataanalyse, der vil føre til etablering af sensitiviteten og specificiteten af ​​fluorescens-guidet hjernetumorresektion sammenlignet med konventionelle hjernetumorresektionsteknikker.