5-氨基乙酰丙酸 (ALA) 荧光在恶性脑肿瘤中特异性和敏感性的研究

具体目标：

本研究旨在探讨 5-氨基乙酰丙酸 (5-ALA) 诱导的脑肿瘤荧光在恶性脑肿瘤切除术中的实用性、安全性和有效性。 具体而言，本研究旨在：

确定口服 5-ALA 的安全剂量。 确定 5-ALA 介导的荧光对大脑中恶性神经胶质瘤组织的敏感性和特异性。

将神经外科医生术中对恶性神经胶质瘤切除范围的估计（由肿瘤荧光引导）与术后影像学确定的实际切除范围进行比较。

将进展时间和生存时间与在没有 5-ALA 帮助的情况下进行的可比病例进行比较。

背景与意义：

有大量文献表明，完全切除是恶性神经胶质瘤患者长期生存的一个积极因素。 不幸的是，通常很难完全切除恶性脑瘤，因为在手术过程中有时很难将肿瘤与正常脑区分开来。 如果有某种方法可以帮助外科医生做出这种区分，那将会非常有帮助。 恶性神经胶质瘤肿瘤细胞（比正常细胞更多）包含从天然存在的氨基酸 5-氨基乙酰丙酸 (5-ALA) 产生原卟啉的生物合成途径。 原卟啉是血红蛋白的直接前体（它是没有铁原子的血红蛋白），在蓝光下会发出荧光。 当以增加的浓度提供外源性 5-ALA 时，恶性细胞中原卟啉浓度的增加速度远高于正常脑细胞，并使恶性细胞在蓝光下呈红色荧光。 该特征在术中将肿瘤细胞与正常细胞区分开来并有助于完全切除。

德国最近的研究证实了术前口服 5-ALA 和术中脑肿瘤荧光在帮助切除恶性脑肿瘤患者脑肿瘤方面的效用。 这些研究导致口服 5-ALA 被欧洲药品管理局批准用于该适应症（欧洲药品管理局的评论和批准可在以下网址找到：http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf），但美国 FDA 尚未批准口服 5-ALA 用于该适应症。 该提案是一项 1 期和 2 期试验，有望导致 FDA 批准口服 5-ALA 用于恶性脑肿瘤的术中可视化。

实验计划和方法：

在这项拟议研究的第 1 阶段部分，最少 3 名至最多 18 名患者将在手术前 4 小时接受口服 5-ALA，每组 3 人，5 次递增剂量的 5-ALA（10、20、30 、40 或 50 毫克/千克）。

将收集以下数据：

• 剂量限制毒性数据；即恶心、呕吐、肝功能、光敏性、存活率
• 神经外科医生评估的肿瘤荧光（0 至 +++）在三个不同的荧光区域（强荧光、弱荧光、无荧光）
• 神经外科医生在相同的三个不同荧光区域获得的活检肿瘤密度，并通过神经病理学评估（实体瘤、肿瘤混合浸润正常脑、无肿瘤）
• 神经外科医生术中对残余肿瘤的估计
• 神经放射学家对 MRI 术后残留肿瘤的估计
• MRI 进展时间
• 生存（进展时间、一年生存率和总生存率）

该试验将评估：

• 术前口服 5-ALA 的单剂量毒性；
• 5-ALA - 原卟啉 IX (Pp IX) 作为术中荧光检测剂的敏感性和特异性，有助于切除原发性和复发性恶性脑肿瘤切除腔壁中残留的肿瘤组织；
• 神经外科医生对恶性神经胶质瘤切除范围的估计（由肿瘤荧光引导）与术后影像学确定的实际切除范围的关系；
• 进展时间、一年生存率和总生存率作为切除范围的函数。

在完成该试验的第 1 阶段部分后，将以推荐的第 2 阶段剂量水平进入另外 15 名受试者，以便在推荐的第 2 阶段剂量水平进一步确定上述参数。

统计学家的讨论导致了一些 2x2 表格和 3x3 数据分析表格的发展，这些表格将导致建立荧光引导脑肿瘤切除术与传统脑肿瘤切除技术相比的敏感性和特异性。