En studie av spesifisiteten og sensitiviteten til 5-aminolevulinsyre (ALA) fluorescens i ondartede hjernesvulster

Spesifikke mål:

Denne studien er ment å undersøke nytten, sikkerheten og effekten av 5-aminolevulinsyre (5-ALA)-indusert hjernetumorfluorescens under reseksjon av ondartet hjernesvulst. Spesielt er denne studien ment å:

Etabler en sikker dose for oral 5-ALA-administrasjon. Bestem sensitiviteten og spesifisiteten til 5-ALA-mediert fluorescens for ondartet gliomvev i hjernen.

Sammenlign nevrokirurgens intraoperative estimat av omfanget av malignt gliomreseksjon (som veiledet av tumorfluorescens) med det faktiske omfanget av reseksjon bestemt ved postoperativ bildediagnostikk.

Sammenlign tid til progresjon og overlevelse med det i sammenlignbare tilfeller utført uten hjelp av 5-ALA.

Bakgrunn og betydning:

Det er en betydelig mengde litteratur som tyder på at fullstendig reseksjon er en positiv faktor for langsiktig overlevelse hos individer med ondartet gliom. Dessverre er det ofte vanskelig å fullstendig fjerne en ondartet hjernesvulst fordi det under operasjonen noen ganger er svært vanskelig å skille svulst fra normal hjerne. Det ville være veldig nyttig om det ville være en måte å hjelpe kirurgen med å gjøre dette skillet. Maligne gliomtumorceller (mer enn normale celler) inneholder biosyntetiske veier for å produsere protoporfyrin fra en naturlig forekommende aminosyre, 5-aminolevulinsyre (5-ALA). Protoporfyrin er den umiddelbare forløperen til hemoglobin (det er hemoglobin uten jernatomet) og er fluorescerende under blått lys. Når eksogen 5-ALA tilføres i økt konsentrasjon, øker protoporfyrinkonsentrasjonen i den ondartede cellen med en hastighet som er langt større enn normale hjerneceller og gjør den ondartede cellen fluorescerende rød under blått lys. Denne funksjonen skiller tumorcellene fra normale celler intraoperativt og letter fullstendig reseksjon.

Nyere studier i Tyskland har bekreftet nytten av preoperativ oral 5-ALA og intraoperativ hjernetumorfluorescens for å hjelpe til med reseksjon av hjernesvulster hos individer med ondartede hjernesvulster. Disse studiene har ført til at oral 5-ALA godkjennes for denne indikasjonen av European Medicines Agency (The European Medicines Agencys kommentarer og godkjenning finnes på: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), men oral 5-ALA er ikke godkjent for denne indikasjonen av USAs FDA. Dette forslaget er en fase 1- og fase 2-studie som forhåpentligvis vil føre til FDA-godkjenning av oral 5-ALA for intraoperativ visualisering av ondartede hjernesvulster.

Eksperimentell plan og metoder:

I fase 1-delen av denne foreslåtte studien vil minimum 3 til maksimalt 18 pasienter bli administrert oralt 5-ALA 4 timer før operasjon i kohorter på 3 ved fem økende doser av 5-ALA (10, 20, 30) , 40 eller 50 mg/kg).

Følgende data vil bli samlet inn:

• Dosebegrensende toksisitetsdata; dvs. kvalme, oppkast, leverfunksjon, lysfølsomhet, overlevelse
• Tumorfluorescens vurdert av nevrokirurg (0 til +++) i tre distinkte områder med fluorescens (sterk fluorescens, svak fluorescens, ingen fluorescens)
• Tumortetthet fra biopsier oppnådd av nevrokirurgen i de samme tre distinkte områdene med fluorescens og vurdert ved nevropatologi (Solid tumor, Tumorblandet infiltrerende normal hjerne, Ingen tumor)
• Nevrokirurgens intraoperative estimat av gjenværende tumor
• Nevroradiologs estimat av postoperativ gjenværende tumor på MR
• Tid til progresjon ved MR
• Overlevelse (tid til progresjon, ett års overlevelsesrate og total overlevelse)

Denne prøven vil evaluere:

• enkeltdose toksisitet av oral 5-ALA gitt preoperativt;
• sensitivitet og spesifisitet av 5-ALA - Protoporphyrin IX (Pp IX) som et intraoperativt fluorescerende deteksjonsmiddel og hjelpemiddel for reseksjon av tumorvev som er igjen i veggene i reseksjonshulen til primære og tilbakevendende maligne hjernesvulster;
• forholdet mellom nevrokirurgens estimat av omfanget av malignt gliomreseksjon (som ledet av tumorfluorescens) til den faktiske reseksjonsgraden bestemt ved postoperativ bildediagnostikk;
• tid til progresjon, ett års overlevelsesrate og total overlevelse som funksjon av omfanget av reseksjon.

Etter fullføring av fase 1-delen av denne studien, vil ytterligere 15 forsøkspersoner legges inn på det anbefalte fase 2-dosenivået for ytterligere å definere parametrene ovenfor ved det anbefalte fase 2-dosenivået.

Diskusjoner statistikere har ført til utviklingen av en rekke 2x2 tabeller og 3x3 tabeller med dataanalyse som vil føre til etablering av sensitiviteten og spesifisiteten til fluorescensveiledet hjernesvulstreseksjon sammenlignet med konvensjonelle hjernesvulsterreseksjonsteknikker.