Eine Studie zur Spezifität und Sensitivität der 5-Aminolävulinsäure (ALA)-Fluoreszenz bei malignen Hirntumoren

Spezifische Ziele:

Diese Studie soll den Nutzen, die Sicherheit und Wirksamkeit von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA)-induzierter Hirntumorfluoreszenz während der Resektion eines bösartigen Hirntumors untersuchen. Diese Studie soll insbesondere:

Legen Sie eine sichere Dosis für die orale 5-ALA-Verabreichung fest. Bestimmen Sie die Sensitivität und Spezifität der 5-ALA-vermittelten Fluoreszenz für malignes Gliomgewebe im Gehirn.

Vergleichen Sie die intraoperative Schätzung des Neurochirurgen zum Ausmaß der Resektion des malignen Glioms (unter Berücksichtigung der Tumorfluoreszenz) mit dem tatsächlichen Ausmaß der Resektion, das durch die postoperative Bildgebung bestimmt wurde.

Vergleichen Sie die Zeit bis zur Progression und das Überleben mit denen in vergleichbaren Fällen, die ohne die Hilfe von 5-ALA durchgeführt wurden.

Hintergrund und Bedeutung:

Es gibt eine beträchtliche Menge an Literatur, die darauf hindeutet, dass die Vollständigkeit der Resektion ein positiver Faktor für das längerfristige Überleben von Personen mit malignem Gliom ist. Leider ist es oft schwierig, einen bösartigen Hirntumor vollständig zu entfernen, da es während einer Operation manchmal sehr schwierig ist, Tumor von normalem Gehirn zu unterscheiden. Es wäre sehr hilfreich, wenn es eine Möglichkeit gäbe, dem Chirurgen bei dieser Unterscheidung zu helfen. Maligne Gliomtumorzellen (mehr als normale Zellen) enthalten die Biosynthesewege zur Herstellung von Protoporphyrin aus einer natürlich vorkommenden Aminosäure, 5-Aminolävulinsäure (5-ALA). Protoporphyrin ist der unmittelbare Vorläufer von Hämoglobin (es ist Hämoglobin ohne das Eisenatom) und fluoresziert unter blauem Licht. Wenn exogenes 5-ALA in erhöhter Konzentration bereitgestellt wird, steigt die Protoporphyrin-Konzentration in der malignen Zelle mit einer Rate an, die viel größer ist als in normalen Gehirnzellen, und macht die maligne Zelle unter blauem Licht fluoreszierend rot. Dieses Merkmal unterscheidet intraoperativ die Tumorzellen von normalen Zellen und erleichtert die vollständige Resektion.

Neuere Studien in Deutschland haben den Nutzen von präoperativer oraler 5-ALA und intraoperativer Hirntumorfluoreszenz bei der Unterstützung der Resektion von Hirntumoren bei Personen mit bösartigen Hirntumoren bestätigt. Diese Studien haben dazu geführt, dass orales 5-ALA für diese Indikation von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen wurde (Kommentare und Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur finden Sie unter: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), aber orales 5-ALA wurde für diese Indikation von der US-amerikanischen FDA nicht zugelassen. Dieser Vorschlag ist eine Phase-1- und Phase-2-Studie, die hoffentlich zur FDA-Zulassung von oralem 5-ALA zur intraoperativen Visualisierung von bösartigen Hirntumoren führen wird.

Versuchsplan und Methoden:

Im Phase-1-Teil dieser vorgeschlagenen Studie erhalten mindestens 3 bis maximal 18 Patienten oral 5-ALA 4 Stunden vor der Operation in Kohorten von 3 in fünf eskalierenden Dosen von 5-ALA (10, 20, 30 , 40 oder 50 mg/kg).

Folgende Daten werden erhoben:

• Daten zur dosisbegrenzenden Toxizität; d.h. Übelkeit, Erbrechen, Leberfunktion, Lichtempfindlichkeit, Überleben
• Vom Neurochirurgen bewertete Tumorfluoreszenz (0 bis +++) in drei verschiedenen Fluoreszenzbereichen (starke Fluoreszenz, schwache Fluoreszenz, keine Fluoreszenz)
• Tumordichte aus Biopsien, die vom Neurochirurgen in den gleichen drei unterschiedlichen Fluoreszenzbereichen erhalten und durch Neuropathologie beurteilt wurden (solider Tumor, gemischter Tumor, der normales Gehirn infiltriert, kein Tumor)
• Intraoperative Schätzung des Resttumors durch den Neurochirurgen
• Schätzung des Neuroradiologen des postoperativen Resttumors im MRT
• Zeit bis zur Progression durch MRT
• Überleben (Zeit bis zur Progression, Ein-Jahres-Überlebensrate und Gesamtüberleben)

Diese Studie wird Folgendes bewerten:

• Einzeldosis-Toxizität von präoperativ verabreichtem oralem 5-ALA;
• Sensitivität und Spezifität von 5-ALA – Protoporphyrin IX (Pp IX) als intraoperatives fluoreszierendes Nachweismittel und Hilfsmittel zur Resektion von Tumorgewebe, das in den Wänden der Resektionshöhle von primären und rezidivierenden bösartigen Hirntumoren verbleibt;
• Verhältnis der Schätzung des Neurochirurgen über das Ausmaß der Resektion des malignen Glioms (unter Berücksichtigung der Tumorfluoreszenz) zum tatsächlichen Resektionsausmaß, das durch die postoperative Bildgebung bestimmt wurde;
• Zeit bis zur Progression, Ein-Jahres-Überlebensrate und Gesamtüberleben als Funktion des Ausmaßes der Resektion.

Nach Abschluss des Phase-1-Teils dieser Studie werden weitere 15 Probanden mit der empfohlenen Dosisstufe der Phase 2 aufgenommen, um die oben genannten Parameter mit der empfohlenen Dosisstufe der Phase 2 weiter zu definieren.

Diskussionen zwischen Statistikern haben zur Entwicklung einer Reihe von 2x2-Tabellen und 3x3-Tabellen zur Datenanalyse geführt, die zur Feststellung der Sensitivität und Spezifität der fluoreszenzgeführten Hirntumor-Resektion im Vergleich zu herkömmlichen Hirntumor-Resektionstechniken führen werden.