Um estudo da especificidade e sensibilidade da fluorescência do ácido 5-aminolevulínico (ALA) em tumores cerebrais malignos

Objetivos Específicos:

Este estudo destina-se a investigar a utilidade, segurança e eficácia da fluorescência de tumor cerebral induzida por ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) durante a ressecção de tumor cerebral maligno. Especificamente este estudo pretende:

Estabeleça uma dose segura para administração oral de 5-ALA. Determine a sensibilidade e especificidade da fluorescência mediada por 5-ALA para tecido de glioma maligno no cérebro.

Compare a estimativa intra-operatória do neurocirurgião da extensão da ressecção do glioma maligno (conforme guiado pela fluorescência do tumor) com a extensão real da ressecção determinada pela imagem pós-operatória.

Compare o tempo de progressão e a sobrevida com os casos comparáveis ​​realizados sem o auxílio de 5-ALA.

Antecedentes e Significado:

Existe um corpo considerável de literatura que sugere que a ressecção completa é um fator positivo para a sobrevida a longo prazo em indivíduos com glioma maligno. Infelizmente, muitas vezes é difícil remover completamente um tumor cerebral maligno porque, durante a cirurgia, às vezes é muito difícil distinguir o tumor do cérebro normal. Seria muito útil se houvesse alguma maneira de ajudar o cirurgião a fazer essa distinção. As células tumorais de glioma maligno (mais do que as células normais) contêm as vias biossintéticas para produzir protoporfirina a partir de um aminoácido de ocorrência natural, o ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). A protoporfirina é o precursor imediato da hemoglobina (é a hemoglobina sem o átomo de ferro) e é fluorescente sob luz azul. Quando o 5-ALA exógeno é fornecido em concentração aumentada, a concentração de protoporfirina na célula maligna aumenta a uma taxa muito maior do que nas células cerebrais normais e torna a célula maligna fluorescente vermelha sob luz azul. Esta característica distingue as células tumorais das células normais no intraoperatório e facilita a ressecção completa.

Estudos recentes na Alemanha confirmaram a utilidade do 5-ALA oral pré-operatório e da fluorescência intraoperatória de tumores cerebrais no auxílio à ressecção de tumores cerebrais em indivíduos com tumores cerebrais malignos. Estes estudos levaram à aprovação do 5-ALA oral para esta indicação pela Agência Europeia de Medicamentos (os comentários e aprovação da Agência Europeia de Medicamentos podem ser encontrados em: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), mas o 5-ALA oral não foi aprovado para esta indicação pelo FDA dos Estados Unidos. Esta proposta é um estudo de fase 1 e fase 2 que, com sorte, levará à aprovação do FDA de 5-ALA oral para visualização intraoperatória de tumores cerebrais malignos.

Plano Experimental e Métodos:

Na parte da fase 1 deste estudo proposto, um mínimo de 3 a um máximo de 18 pacientes receberá 5-ALA oral 4 horas antes da cirurgia em coortes de 3 em cinco doses crescentes de 5-ALA (10, 20, 30 , 40 ou 50 mg/kg).

Serão recolhidos os seguintes dados:

• Dados de toxicidade limitantes de dose; ou seja, náuseas, vômitos, função hepática, fotossensibilidade, sobrevivência
• Fluorescência tumoral avaliada por neurocirurgião (0 a +++) em três áreas distintas de fluorescência (Fluorescência forte, Fluorescência fraca, Sem fluorescência)
• Densidade tumoral de biópsias obtidas pelo neurocirurgião nas mesmas três áreas distintas de fluorescência e avaliadas por neuropatologia (Tumor sólido, Tumor misto infiltrando cérebro normal, Sem tumor)
• Estimativa intraoperatória do neurocirurgião de tumor residual
• Estimativa do neurorradiologista de tumor residual pós-operatório em ressonância magnética
• Tempo para progressão por ressonância magnética
• Sobrevivência (tempo para progressão, taxa de sobrevivência de um ano e sobrevivência total)

Este ensaio avaliará:

• toxicidade de dose única de 5-ALA oral administrado no pré-operatório;
• sensibilidade e especificidade do 5-ALA - Protoporfirina IX (Pp IX) como agente de detecção fluorescente intraoperatória e auxiliar na ressecção de tecido tumoral remanescente nas paredes da cavidade de ressecção de tumores cerebrais malignos primários e recorrentes;
• relação da estimativa do neurocirurgião da extensão da ressecção do glioma maligno (conforme guiado pela fluorescência do tumor) com a extensão real da ressecção determinada pela imagem pós-operatória;
• tempo de progressão, taxa de sobrevida de um ano e sobrevida total em função da extensão da ressecção.

Após a conclusão da parte da fase 1 deste estudo, 15 indivíduos adicionais serão inseridos no nível de dose recomendado da fase 2, a fim de definir melhor os parâmetros acima no nível de dose recomendado da fase 2.

Estatísticos de discussões levaram ao desenvolvimento de uma série de tabelas 2x2 e tabelas 3x3 de análise de dados que levarão ao estabelecimento da sensibilidade e especificidade da ressecção de tumor cerebral guiada por fluorescência em comparação com as técnicas convencionais de ressecção de tumor cerebral.