Een onderzoek naar de specificiteit en gevoeligheid van 5-aminolevulinezuur (ALA) fluorescentie bij kwaadaardige hersentumoren

Specifieke doelstellingen:

Deze studie is bedoeld om het nut, de veiligheid en de werkzaamheid te onderzoeken van door 5-aminolevulinezuur (5-ALA) geïnduceerde hersentumorfluorescentie tijdens resectie van een kwaadaardige hersentumor. Concreet is deze studie bedoeld om:

Stel een veilige dosis vast voor orale toediening van 5-ALA. Bepaal de gevoeligheid en specificiteit van 5-ALA-gemedieerde fluorescentie voor kwaadaardig glioomweefsel in de hersenen.

Vergelijk de intra-operatieve schatting van de neurochirurg van de omvang van maligne glioomresectie (zoals geleid door tumorfluorescentie) met de werkelijke omvang van resectie bepaald door postoperatieve beeldvorming.

Vergelijk tijd-tot-progressie en overleving met die in vergelijkbare gevallen uitgevoerd zonder de hulp van 5-ALA.

Achtergrond en betekenis:

Er is een aanzienlijke hoeveelheid literatuur die suggereert dat volledigheid van resectie een positieve factor is voor overleving op langere termijn bij personen met kwaadaardig glioom. Helaas is het vaak moeilijk om een ​​kwaadaardige hersentumor volledig te verwijderen, omdat het tijdens de operatie soms erg moeilijk is om een ​​tumor te onderscheiden van normale hersenen. Het zou heel nuttig zijn als er een manier zou zijn om de chirurg te helpen dit onderscheid te maken. Kwaadaardige glioomtumorcellen (meer dan normale cellen) bevatten de biosynthetische routes om protoporfyrine te produceren uit een natuurlijk voorkomend aminozuur, 5-aminolevulinezuur (5-ALA). Protoporfyrine is de directe voorloper van hemoglobine (het is hemoglobine zonder het ijzeratoom) en is fluorescerend onder blauw licht. Wanneer exogeen 5-ALA wordt toegediend in verhoogde concentratie, neemt de protoporfyrineconcentratie in de kwaadaardige cel toe met een snelheid die veel groter is dan die van normale hersencellen en maakt de kwaadaardige cel fluorescerend rood onder blauw licht. Deze functie onderscheidt de tumorcellen intraoperatief van normale cellen en vergemakkelijkt volledige resectie.

Recente studies in Duitsland hebben het nut bevestigd van preoperatieve orale 5-ALA en intraoperatieve hersentumorfluorescentie bij het helpen bij de resectie van hersentumoren bij personen met kwaadaardige hersentumoren. Deze onderzoeken hebben ertoe geleid dat oraal 5-ALA voor deze indicatie is goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (opmerkingen en goedkeuring van het Europees Geneesmiddelenbureau zijn te vinden op: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), maar oraal 5-ALA is niet goedgekeurd voor deze indicatie door de Amerikaanse FDA. Dit voorstel is een fase 1- en fase 2-studie die hopelijk zal leiden tot goedkeuring door de FDA van orale 5-ALA voor intra-operatieve visualisatie van kwaadaardige hersentumoren.

Experimenteel plan en methoden:

In het fase 1-deel van dit voorgestelde onderzoek zullen minimaal 3 tot maximaal 18 patiënten 4 uur voorafgaand aan de operatie oraal 5-ALA krijgen toegediend in cohorten van 3 met vijf oplopende doses 5-ALA (10, 20, 30 , 40 of 50 mg/kg).

De volgende gegevens worden verzameld:

• dosisbeperkende toxiciteitsgegevens; d.w.z. misselijkheid, braken, leverfunctie, lichtgevoeligheid, overleving
• Tumorfluorescentie beoordeeld door neurochirurg (0 tot +++) in drie verschillende fluorescentiegebieden (sterke fluorescentie, zwakke fluorescentie, geen fluorescentie)
• Tumordichtheid van biopsieën verkregen door de neurochirurg in dezelfde drie verschillende fluorescentiegebieden en beoordeeld door neuropathologie (vaste tumor, tumor gemengd infiltrerend in normale hersenen, geen tumor)
• Neurochirurg's intra-operatieve schatting van resterende tumor
• Inschatting door neuroradioloog van postoperatieve resttumor op MRI
• Tijd tot progressie door MRI
• Overleving (tijd tot progressie, overlevingspercentage na één jaar en totale overleving)

Deze proef zal evalueren:

• toxiciteit van een enkele dosis oraal 5-ALA preoperatief toegediend;
• gevoeligheid en specificiteit van 5-ALA - Protoporfyrine IX (Pp IX) als een intraoperatief fluorescerend detectiemiddel en hulpmiddel voor resectie van tumorweefsel dat achterblijft in de wanden van de resectieholte van primaire en recidiverende kwaadaardige hersentumoren;
• relatie tussen de schatting van de neurochirurg van de omvang van maligne glioomresectie (zoals geleid door tumorfluorescentie) met de werkelijke omvang van resectie bepaald door postoperatieve beeldvorming;
• tijd tot progressie, overlevingspercentage na één jaar en totale overleving als functie van de omvang van de resectie.

Na afronding van het fase 1-gedeelte van deze studie zullen nog eens 15 proefpersonen worden ingeschreven op het aanbevolen fase 2-dosisniveau om de bovenstaande parameters verder te definiëren op het aanbevolen fase 2-dosisniveau.

Discussies statistici hebben geleid tot de ontwikkeling van een aantal 2x2 tabellen en 3x3 tabellen van data-analyse die zullen leiden tot vaststelling van de sensitiviteit en specificiteit van fluorescentie-geleide hersentumorresectie in vergelijking met conventionele hersentumorresectietechnieken.