Carboplatine/Taxol/Ridaforolimus dans l'endomètre, les ovaires et les solides

Critère d'intégration:

• Doit avoir une maladie mesurable ou une maladie évaluable. Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (dimension la plus longue à enregistrer). Chaque lésion doit avoir une taille minimale de 10 mm par tomodensitométrie (épaisseur de tranche de tomodensitométrie ne dépassant pas 5 mm), un calibre de 10 mm par examen clinique ou 20 mm par radiographie pulmonaire. Le ganglion lymphatique doit mesurer ≥ 15 mm dans le petit axe lorsqu'il est évalué par tomodensitométrie. La maladie évaluable est une maladie évidente à l'imagerie qui ne répond pas aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1, mais qui répond cependant à l'évaluation des marqueurs tumoraux, par exemple, les critères de l'intergroupe cancer gynécologique (GCIG). Remarques : i) Si la seule maladie du patient est confinée à une lésion solitaire, sa nature néoplasique doit être confirmée par histologie ou cytologie à moins qu'elle ne soit accompagnée de critères GCIG ou qu'elle puisse être clairement mise en évidence comme une nouvelle maladie par rapport à l'imagerie antérieure. ii) La maladie dans un champ précédemment irradié est acceptable comme seul site de maladie mesurable uniquement s'il y a eu une progression claire depuis la fin de la radiothérapie.
• Âge > 18 ans et apte à donner un consentement éclairé.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 et une espérance de vie d'au moins 60 jours.
• Les patients doivent avoir les éléments suivants : Fonction de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/ul, équivalent aux critères communs de toxicité (CTCAE v4.0) de grade 1. Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/ul ; Fonction rénale : créatinine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), CTCAE v4.0 grade 1 ; Fonction hépatique : Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN (CTCAE v4.0 grade 1). Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et phosphatase alcaline inférieures ou égales à 2,5 x LSN (CTCAE v4.0 grade 1). ; Fonction neurologique : Neuropathie (sensorielle et motrice) inférieure ou égale à CTCAE v4.0 grade 1. ; Aucune chimiothérapie, radiothérapie, thérapie médicamenteuse biologique, hormonale ou expérimentale dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude et pratiquer une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec. Avant l'inscription à l'étude, le WOCBP doit être informé de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse intentionnelle.

• Phase 1A - Critères supplémentaires applicables à la phase 1A

  • Doit avoir un cancer solide confirmé pathologiquement qui est un cancer localement avancé ou métastatique.
  • Le médecin du patient croit que le cancer est avancé, récurrent ou métastatique et qu'il ne peut être guéri par des mesures locales (c.-à-d. chirurgie, radiothérapie, autres médicaments).
  • Le médecin du patient pense que le patient peut potentiellement bénéficier de cette combinaison de thérapies.
  • Les patients peuvent avoir eu jusqu'à trois (3) traitements chimiothérapeutiques cytotoxiques antérieurs, y compris un traitement antérieur par carboplatine et paclitaxel. Les changements de médicaments chimiothérapeutiques et les modifications apportées pour des raisons autres que la progression ne sont pas considérés comme un régime distinct. Des exemples seraient les changements de médicament pour la toxicité ou la chimiothérapie de consolidation après un traitement adjuvant. Les patients peuvent avoir reçu un certain nombre de régimes non cytotoxiques antérieurs tels que des anticorps monoclonaux, des cytokines, des inhibiteurs de la transduction du signal ou une hormonothérapie. Une radiothérapie antérieure est autorisée.

• Phase 1B - Endometrial : Critères d'inclusion supplémentaires

  • Cancer épithélial de l'endomètre. (c'est à dire. carcinosarcome, léiomyosarcome et sarcome stromal de l'endomètre sont exclus).
  • Peut avoir eu jusqu'à une chimiothérapie antérieure pour le cancer de l'endomètre. Un traitement antérieur au taxane ou au platine est autorisé tant qu'il a été reçu soit comme traitement adjuvant, soit s'il y a eu une réponse au traitement antérieur et qu'au moins 6 mois se sont écoulés depuis le traitement au platine. La chimiothérapie sensibilisante aux rayonnements ne sera pas considérée comme un traitement antérieur.
  • Doit avoir une maladie mesurable

• Phase 1B - Ovaire : Critères d'inclusion supplémentaires

  • Cancer épithélial de l'ovaire récurrent (pas de cancer de l'ovaire du stroma ou des cellules germinales)
  • Platine-sensible défini comme une récidive au moins 6 mois (180 jours) après le dernier jour de chimiothérapie adjuvante primaire. Les patients peuvent avoir été retraités avec une ligne de chimiothérapie de sauvetage, mais il doit y avoir un intervalle sans platine de 6 mois ou plus.
  • Deux (2) traitements antérieurs ou moins, y compris la chimiothérapie adjuvante
  • Maladie mesurable ou évaluable

Critère d'exclusion:

• Une affection gastro-intestinale supérieure ou autre qui nuirait à la déglutition ou à l'absorption de médicaments par voie orale

• Toute maladie ou condition médicale grave qui ne permettrait pas au patient d'être pris en charge conformément au protocole, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques importants (par exemple, troubles psychiatriques non contrôlés) qui nuiraient à la capacité d'obtenir le consentement ou limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Infection active non contrôlée ou grave
  • Ulcère peptique actif
  • Patients présentant les affections cardiaques suivantes : angine de poitrine non contrôlée ou infarctus du myocarde au cours des six derniers mois ; Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté ; Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ; Intervalle QTc prolongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec) sur les corrections de Fridericia et de Bazett
• Hypertension non contrôlée définie comme systolique supérieure à 180 et diastolique supérieure à 100.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes invasives au cours des 3 dernières années, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, à moins qu'ils n'aient présenté aucun signe de récidive de ce cancer au cours des deux dernières années.
• Créatinine sérique> 1,5 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale
• Patients prenant certains médicaments concomitants (voir ci-dessous). Les patients peuvent s'inscrire au protocole s'ils arrêtent ces médicaments et une période de sevrage de ≥ 14 jours, sauf indication contraire, est effectuée avant de commencer le ridaforolimus.
• Il doit s'être écoulé au moins 14 jours depuis les inhibiteurs du CYP3A4 (et aucune attente actuelle de recevoir) des inhibiteurs du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants : antifongiques azolés (c'est-à-dire, kétoconazole, itraconazole, miconazole, fluconazole) ; Inhibiteurs de la protéase du VIH (c.-à-d. indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); Clarithromycine; Vérapamil ; Érythromycine; Delavirdine; Diltiazem ; Néfazodone ; Télithromycine

• Il doit y avoir au moins 14 jours depuis la réception (et aucune attente actuelle de recevoir) des inducteurs du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants

  • Rifampine
  • Phénytoïne
  • Rifabutine
  • millepertuis
  • Carbamazépine
  • Éfavirenz
  • Phénobarbital
  • Tipranavir
• Anticoagulation à dose complète avec de la warfarine (coumadine) ou un autre anticoagulant dépendant de la vitamine K. Warfarine prophylactique à faible dose (c.-à-d. 1mg par jour port prophylaxie) est autorisé. L'héparine de bas poids moléculaire (par exemple, danaparoïde, daltéparine, tinzaparine, énoxaparine) est autorisée si le patient a été établi sous traitement.
• Avoir reçu une dose estimée de radiothérapie à > 35 % de la moelle osseuse.
• Les patients précédemment exposés aux inhibiteurs de mTOR sont autorisés en phase 1A mais pas en phase 1B.
• Antécédents d'hypersensibilité de grade 3 au paclitaxel. Cependant, si après une hypersensibilité antérieure, le patient a ensuite été réexaminé avec succès sans incident, le patient peut être éligible à la discrétion de l'investigateur.
• Hypersensibilité connue au médicament à l'étude ridaforolimus ou à ses composants. Le ridaforolimus doit être administré avec prudence chez les patients connus pour être hypersensibles aux antibiotiques macrolides, au Tween80 (polysorbate 80) ou à tout autre excipient dans la formulation du produit.
• Anomalies lipidiques significatives : cholestérol sérique > 350 mg/dL ; Triglycérides > 400mg/dL