Carboplatin/Taxol/Ridaforolimus in Endometrium, Eierstock und Feststoffen

Einschlusskriterien:

• Muss eine messbare oder auswertbare Krankheit haben. Eine messbare Krankheit ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längste zu erfassende Dimension) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss laut CT-Scan eine Mindestgröße von 10 mm haben (CT-Scan-Schnittdicke nicht größer als 5 mm), 10 mm Dicke bei klinischer Untersuchung oder 20 mm bei Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Bei der Beurteilung mittels CT-Scan muss der Lymphknoten in der kurzen Achse ≥ 15 mm groß sein. Eine auswertbare Krankheit ist eine Krankheit, die auf der Bildgebung erkennbar ist und die Kriterien 1.1 der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) nicht erfüllt, jedoch die Tumormarkerbewertung, z. B. die Kriterien der Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG), erfüllt. Hinweise: i) Wenn die einzige Erkrankung des Patienten auf eine einzelne Läsion beschränkt ist, muss ihre neoplastische Natur durch Histologie oder Zytologie bestätigt werden, es sei denn, sie unterliegt den GCIG-Kriterien oder kann im Vergleich zur vorherigen Bildgebung eindeutig als neue Erkrankung nachgewiesen werden. ii) Eine Erkrankung in einem zuvor bestrahlten Bereich ist nur dann als einziger Ort einer messbaren Erkrankung akzeptabel, wenn seit Abschluss der Strahlentherapie ein deutliches Fortschreiten zu verzeichnen ist.
• Alter > 18 Jahre und kompetent zur Einwilligung nach Aufklärung.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0, 1 oder 2 und eine Lebenserwartung von mindestens 60 Tagen.
• Patienten müssen über Folgendes verfügen: Knochenmarkfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/ul, entsprechend Common Toxicity Criteria (CTCAE v4.0) Grad 1. Blutplättchen größer oder gleich 100.000/ul; Nierenfunktion: Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN), CTCAE v4.0 Grad 1; Leberfunktion: Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (CTCAE v4.0 Grad 1). Serum-Glutaminoxalacetat-Transaminase (SGOT) und alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 2,5 x ULN (CTCAE v4.0 Grad 1); Neurologische Funktion: Neuropathie (sensorisch und motorisch) kleiner oder gleich CTCAE v4.0 Grad 1; Keine Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische, hormonelle oder medikamentöse Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung im Rahmen der Studie.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor Studienbeginn einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und während der Studiendauer eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, sodass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird. Vor der Einschreibung in die Studie muss WOCBP darüber informiert werden, wie wichtig es ist, während der Studienteilnahme eine Schwangerschaft zu vermeiden, und über die potenziellen Risikofaktoren für eine absichtliche Schwangerschaft.

• Phase 1A – Zusätzliche Kriterien, die für Phase 1A gelten

  • Es muss ein pathologisch bestätigter solider Krebs vorliegen, bei dem es sich um einen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs handelt.
  • Der Arzt des Patienten geht davon aus, dass der Krebs fortgeschritten ist, wiederkehrt oder metastasiert und nicht durch lokale Maßnahmen (d. h. Operation, Bestrahlung, andere Medikamente) heilbar ist.
  • Der Arzt des Patienten geht davon aus, dass der Patient möglicherweise von dieser Therapiekombination profitieren könnte.
  • Die Patienten können zuvor bis zu drei (3) zytotoxische Chemotherapien erhalten haben, einschließlich einer vorherigen Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel. Änderungen und Modifikationen der Chemotherapie-Medikamente, die aus anderen Gründen als der Progression vorgenommen werden, gelten nicht als separates Behandlungsschema. Beispiele wären Arzneimittelwechsel aufgrund von Toxizität oder eine Konsolidierungschemotherapie nach einer adjuvanten Behandlung. Patienten können zuvor eine beliebige Anzahl nicht-zytotoxischer Therapien wie monoklonale Antikörper, Zytokine, Signaltransduktionsinhibitoren oder eine Hormontherapie erhalten haben. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig.

• Phase 1B – Endometrium: Zusätzliche Einschlusskriterien

  • Epithelischer Endometriumkrebs. (d. h. Karzinosarkom, Leiomyosarkom und endometriales Stromasarkom sind ausgeschlossen.
  • Kann bis zu einer früheren Chemotherapie gegen Endometriumkarzinom gehabt haben. Eine vorherige Taxan- oder Platintherapie ist zulässig, sofern sie entweder als adjuvante Therapie durchgeführt wurde oder auf die vorherige Therapie angesprochen wurde und seit der Platinbehandlung mindestens 6 Monate vergangen sind. Eine strahlensensibilisierende Chemotherapie gilt nicht als vorherige Therapie.
  • Muss eine messbare Krankheit haben

• Phase 1B – Eierstock: Zusätzliche Einschlusskriterien

  • Wiederkehrender epithelialer Eierstockkrebs (kein Stroma- oder Keimzell-Eierstockkrebs)
  • Platinsensitiv definiert als ein Wiederauftreten mindestens 6 Monate (180 Tage) nach dem letzten Tag der primären adjuvanten Chemotherapie. Die Patienten wurden möglicherweise mit einer Salvage-Chemotherapie erneut behandelt, es muss jedoch ein platinfreies Intervall von 6 oder mehr Monaten vorliegen.
  • Zwei (2) oder weniger vorherige Therapien, einschließlich adjuvanter Chemotherapie
  • Messbare oder auswertbare Krankheit

Ausschlusskriterien:

• Eine Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts oder eine andere Erkrankung, die das Schlucken oder die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen würde

• Jede schwere Krankheit oder jeder medizinische Zustand, der eine protokollgemäße Behandlung des Patienten nicht zulässt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Folgendes:

  • Vorgeschichte einer schwerwiegenden neurologischen oder psychiatrischen Störung (z. B. unkontrollierte psychiatrische Störungen), die die Fähigkeit zur Einholung einer Einwilligung beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
  • Aktive unkontrollierte oder schwere Infektion
  • Aktive Magengeschwürerkrankung
  • Patienten mit folgenden Herzerkrankungen: unkontrollierte Angina pectoris oder Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten; Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes langes QT-Syndrom; Jede Vorgeschichte klinisch bedeutsamer ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes); Verlängertes QTc-Intervall im Elektrokardiogramm vor Eintritt (> 450 ms) sowohl bei der Fridericia- als auch bei der Bazett-Korrektur
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Wert über 180 und diastolischer Wert über 100.
• Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen in den letzten 3 Jahren, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, es sei denn, es gab in den letzten zwei Jahren keine Hinweise auf ein Wiederauftreten dieses Krebses.
• Serumkreatinin > 1,5-fache der institutionellen Obergrenzen des Normalwerts
• Patienten, die gleichzeitig bestimmte Medikamente einnehmen (siehe unten). Patienten können in das Protokoll aufgenommen werden, wenn sie diese Medikamente absetzen und vor Beginn der Behandlung mit Ridaforolimus eine Auswaschphase von ≥ 14 Tagen eingehalten wird, sofern nicht anders angegeben.
• Es müssen mindestens 14 Tage seit der vorherigen Einnahme von CYP3A4-Inhibitoren vergangen sein (und es besteht derzeit keine Erwartung, sie zu erhalten), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eines der folgenden: Azol-Antimykotika (d. h. Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Fluconazol); HIV-Proteaseinhibitoren (d. h. Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Atazanavir, Nelfinavir); Clarithromycin; Verapamil; Erythromycin; Delavirdin; Diltiazem; Nefazodon; Telithromycin

• Es müssen mindestens 14 Tage seit der vorherigen Einnahme von CYP3A4-Induktoren vergangen sein (und es besteht derzeit keine Erwartung, sie zu erhalten), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eines der folgenden

  • Rifampin
  • Phenytoin
  • Rifabutin
  • Johanniskraut
  • Carbamazepin
  • Efavirenz
  • Phenobarbital
  • Tipranavir
• Volldosis-Antikoagulation mit Warfarin (Coumadin) oder einem anderen Vitamin-K-abhängigen Antikoagulans. Niedrig dosiertes prophylaktisches Warfarin (d. h. 1 mg pro Tag (Port-Prophylaxe) ist zulässig. Niedermolekulares Heparin (z. B. Danaparoid, Dalteparin, Tinzaparin, Enoxaparin) ist zulässig, wenn der Patient eine Therapie erhält.
• Sie haben eine geschätzte Strahlentherapiedosis von >35 % des Knochenmarks erhalten.
• Patienten, die zuvor mTOR-Inhibitoren ausgesetzt waren, sind in Phase 1A zugelassen, in Phase 1B jedoch nicht.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit Grad 3 gegen Paclitaxel. Wenn der Patient jedoch nach vorheriger Überempfindlichkeit erfolgreich und ohne Zwischenfälle erneut behandelt werden konnte, kann der Patient nach Ermessen des Prüfarztes in Frage kommen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament Ridaforolimus oder seine Bestandteile. Ridaforolimus sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika, Tween80 (Polysorbat 80) oder einen anderen Hilfsstoff in der Produktformulierung mit Vorsicht angewendet werden.
• Signifikante Lipidanomalien: Serumcholesterin > 350 mg/dl; Triglyceride > 400 mg/dl