Carboplatina/Taxol/Ridaforolimus no Endométrio, Ovário e Sólidos

Critério de inclusão:

• Deve ter doença mensurável ou doença avaliável. Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (dimensão mais longa a ser registrada). Cada lesão deve ter um tamanho mínimo de 10 mm por tomografia computadorizada (espessura do corte da tomografia computadorizada não superior a 5 mm), medida de paquímetro de 10 mm por exame clínico ou 20 mm por radiografia de tórax. O linfonodo deve ter ≥ 15 mm no eixo curto quando avaliado por tomografia computadorizada. A doença avaliável é uma doença evidente na imagem que não atende aos critérios 1.1 dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), no entanto, atende aos critérios de avaliação de marcadores tumorais, por exemplo, critérios de Intergrupo de Câncer Ginecológico (GCIG). Observações: i) Se a única doença do paciente estiver confinada a uma lesão solitária, sua natureza neoplásica deve ser confirmada por histologia ou citologia, a menos que seja acompanhada de critérios GCIG ou possa ser claramente demonstrada como nova doença quando comparada à imagem anterior. ii) A doença em um campo previamente irradiado é aceitável como o único local mensurável da doença somente se houver uma clara progressão desde a conclusão da radioterapia.
• Idade > 18 anos e competente para dar consentimento informado.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 e uma expectativa de vida de pelo menos 60 dias.
• Os pacientes devem ter: Função da medula óssea adequada: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/ul, equivalente ao Critério Comum de Toxicidade (CTCAE v4.0) grau 1. Plaquetas maior ou igual a 100.000/ul; Função renal: creatinina menor ou igual a 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), CTCAE v4.0 grau 1.; Função hepática: Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN (CTCAE v4.0 grau 1). transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) e fosfatase alcalina menor ou igual a 2,5 x LSN (CTCAE v4.0 grau 1).; Função neurológica: Neuropatia (sensorial e motora) inferior ou igual a CTCAE v4.0 grau 1.; Nenhuma terapia de quimioterapia, radioterapia, biológica, hormonal ou medicamentosa em investigação dentro de 28 dias antes do início do tratamento no estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e estar praticando um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo, de forma que o risco de falha seja minimizado. Antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez intencional.

• Fase 1A - Critérios adicionais aplicáveis ​​à fase 1A

  • Deve ter câncer sólido patologicamente confirmado que é câncer localmente avançado ou metastático.
  • O médico do paciente acredita que o câncer é avançado, recorrente ou metastático e não curável por medidas locais (ou seja, cirurgia, radiação, outras drogas).
  • O médico do paciente acredita que o paciente pode se beneficiar dessa combinação de terapia.
  • Os pacientes podem ter tido até três (3) regimes quimioterapêuticos citotóxicos anteriores, incluindo tratamento anterior com carboplatina e paclitaxel. As alterações e modificações dos medicamentos quimioterápicos feitas por outros motivos que não a progressão não são consideradas um regime separado. Exemplos seriam mudanças de drogas para toxicidade ou quimioterapia de consolidação após tratamento adjuvante. Os pacientes podem ter recebido qualquer número de regimes não citotóxicos anteriores, como anticorpos monoclonais, citocinas, inibidores de transdução de sinal ou terapia hormonal. A radioterapia prévia é permitida.

• Fase 1B - Endométrio: Critérios de Inclusão Adicionais

  • Câncer epitelial do endométrio. (ou seja carcinossarcoma, leiomiossarcoma e sarcoma estromal endometrial são excluídos).
  • Pode ter feito até uma quimioterapia anterior para câncer de endométrio. A terapia prévia com taxano ou platina é permitida desde que tenha sido recebida como terapia adjuvante ou se houve uma resposta à terapia anterior e pelo menos 6 meses se passaram desde o tratamento com platina. A quimioterapia de sensibilização à radiação não contará como um regime anterior.
  • Deve ter doença mensurável

• Fase 1B - Ovário: Critérios de Inclusão Adicionais

  • Câncer de ovário epitelial recorrente (sem câncer de ovário de células germinativas ou estromais)
  • Sensível à platina definida como uma recorrência de pelo menos 6 meses (180 dias) após o último dia de quimioterapia adjuvante primária. Os pacientes podem ter sido retratados com uma linha de resgate de quimioterapia, mas deve haver um intervalo sem platina de 6 ou mais meses.
  • Duas (2) ou menos terapias anteriores, incluindo quimioterapia adjuvante
  • Doença mensurável ou avaliável

Critério de exclusão:

• Uma condição gastrointestinal superior ou outra que prejudique a deglutição ou a absorção de medicamentos orais

• Qualquer doença grave ou condição médica que não permita que o paciente seja tratado de acordo com o protocolo, incluindo, entre outros, o seguinte:

  • História de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo (por exemplo, transtornos psiquiátricos não controlados) que prejudicaria a capacidade de obter consentimento ou limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
  • Infecção ativa descontrolada ou grave
  • Úlcera péptica ativa
  • Pacientes que apresentem as seguintes condições cardíacas: Angina não controlada ou infarto do miocárdio nos últimos seis meses; Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita; Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes); Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg) tanto na correção de Fridericia quanto na de Bazett
• Hipertensão não controlada definida como sistólica maior que 180 e diastólica maior que 100.
• História de outras neoplasias invasivas nos últimos 3 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma, a menos que não haja evidência de recorrência desse câncer nos últimos dois anos.
• Creatinina sérica > 1,5 vezes os limites superiores institucionais do normal
• Doentes a tomar certos medicamentos concomitantes (ver abaixo). Os pacientes podem se inscrever no protocolo se interromperem esses medicamentos e um período de wash-out de ≥14 dias, salvo indicação em contrário, for feito antes de iniciar o ridaforolimus.
• Deve haver pelo menos 14 dias desde antes (e nenhuma expectativa atual de receber) inibidores de CYP3A4, incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes: antifúngicos azólicos (ou seja, cetoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol); inibidores da protease do HIV (ou seja, indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); Claritromicina; Verapamil; Eritromicina; Delavirdina; Diltiazem; Nefazodona; Telitromicina

• Deve haver pelo menos 14 dias desde antes (e nenhuma expectativa atual de receber) indutores de CYP3A4, incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes

  • Rifampicina
  • fenitoína
  • rifabutina
  • Erva de São João
  • carbamazepina
  • Efavirenz
  • fenobarbital
  • Tipranavir
• Anticoagulação de dose completa com varfarina (coumadin) ou outro anticoagulante dependente de vitamina K. Varfarina profilática de baixa dose (i.e. 1mg por dia profilaxia de porta) é permitido. A heparina de baixo peso molecular (por exemplo, danaparoide, dalteparina, tinzaparina, enoxaparina) é permitida se o paciente tiver estabelecido terapia.
• Recebeu uma dose estimada de radioterapia para >35% da medula óssea.
• Pacientes previamente expostos a inibidores de mTOR são permitidos na fase 1A, mas não são permitidos na fase 1B.
• História de hipersensibilidade de grau 3 ao paclitaxel. No entanto, se após hipersensibilidade anterior o paciente foi subsequentemente reaplicado com sucesso sem incidentes, o paciente pode ser elegível a critério do investigador.
• Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ridaforolimus ou seus componentes. Ridaforolimus deve ser administrado com cautela a pacientes com hipersensibilidade conhecida a antibióticos macrólidos, Tween80 (polissorbato 80) ou qualquer outro excipiente na formulação do produto.
• Anormalidades lipídicas significativas: Colesterol sérico > 350mg/dL; Triglicerídeos > 400mg/dL