Carboplatine/Taxol/Ridaforolimus in endometrium, ovarium en vaste stoffen

Inclusiecriteria:

• Moet meetbare ziekte of evalueerbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste dimensie moet worden geregistreerd). Elke laesie moet minimaal 10 mm groot zijn bij CT-scan (CT-scanplakdikte niet groter dan 5 mm), 10 mm schuifmaatmeting bij klinisch onderzoek of 20 mm bij thoraxfoto. Lymfeklier moet ≥ 15 mm in korte as zijn bij beoordeling met CT-scan. Evalueerbare ziekte is een ziekte die zichtbaar is op beeldvorming die niet voldoet aan de criteria voor Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, maar wel voldoet aan de evaluatiecriteria voor tumormarkers, bijv. Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). Opmerkingen: i) Als de enige ziekte van de patiënt zich beperkt tot een solitaire laesie, moet de neoplastische aard worden bevestigd door histologie of cytologie, tenzij deze gepaard gaat met GCIG-criteria of duidelijk kan worden aangetoond als een nieuwe ziekte in vergelijking met eerdere beeldvorming. ii) Ziekte in een eerder bestraald veld is alleen acceptabel als de enige plaats van meetbare ziekte als er duidelijke progressie is sinds voltooiing van radiotherapie.
• Leeftijd > 18 jaar en bevoegd om geïnformeerde toestemming te geven.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0, 1 of 2 en een levensverwachting van ten minste 60 dagen.
• Patiënten moeten voldoende hebben: Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/ul, gelijk aan Common Toxicity Criteria (CTCAE v4.0) graad 1. Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/ul; Nierfunctie: creatinine minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens normaal (ULN), CTCAE v4.0 graad 1.; Leverfunctie: Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN (CTCAE v4.0 graad 1). serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alkalische fosfatase kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN (CTCAE v4.0 graad 1).; Neurologische functie: neuropathie (sensorisch en motorisch) minder dan of gelijk aan CTCAE v4.0 graad 1.; Geen chemotherapie, radiotherapie, biologische, hormonale of experimentele medicamenteuze therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling tijdens het onderzoek.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen en moeten tijdens de loop van de studie een effectieve methode van anticonceptie toepassen, op een zodanige manier dat het risico op mislukking wordt geminimaliseerd. Voorafgaand aan de studie-inschrijving moet het WOCBP op de hoogte worden gebracht van het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan het onderzoek en de mogelijke risicofactoren voor een opzettelijke zwangerschap.

• Fase 1A - Aanvullende criteria van toepassing op fase 1A

  • Moet pathologisch bevestigde solide kanker hebben die lokaal gevorderde of uitgezaaide kanker is.
  • De arts van de patiënt is van mening dat de kanker gevorderd, recidiverend of uitgezaaid is en niet kan worden genezen door lokale maatregelen (d.w.z. chirurgie, bestraling, andere medicijnen).
  • De arts van de patiënt gelooft dat de patiënt mogelijk baat kan hebben bij deze combinatie van therapieën.
  • Patiënten kunnen tot drie (3) eerdere cytotoxische chemotherapeutische regimes hebben gehad, waaronder eerdere behandeling met carboplatine en paclitaxel. Chemotherapiemedicatieveranderingen en aanpassingen om andere redenen dan progressie worden niet als een afzonderlijk regime beschouwd. Voorbeelden zijn medicijnveranderingen voor toxiciteit of consolidatiechemotherapie na adjuvante behandeling. Patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere niet-cytotoxische regimes hebben gekregen, zoals monoklonale antilichamen, cytokines, signaaltransductieremmers of hormonale therapie. Eerdere radiotherapie is toegestaan.

• Fase 1B - Endometrium: aanvullende opnamecriteria

  • Epitheliale endometriumkanker. (d.w.z. carcinosarcoom, leiomyosarcoom en endometriaal stromaal sarcoom zijn uitgesloten).
  • Kan tot één eerdere chemotherapie hebben gehad voor endometriumkanker. Voorafgaande therapie met taxaan of platina is toegestaan ​​zolang deze werd ontvangen als adjuvante therapie of als er een respons was op eerdere therapie en er ten minste 6 maanden zijn verstreken sinds de behandeling met platina. Stralingsensibiliserende chemotherapie telt niet als een eerder regime.
  • Moet een meetbare ziekte hebben

• Fase 1B - Ovarium: aanvullende opnamecriteria

  • Recidiverende epitheliale eierstokkanker (geen stromale of kiemcel-eierstokkanker)
  • Platinagevoelig gedefinieerd als een recidief ten minste 6 maanden (180 dagen) na de laatste dag van primaire adjuvante chemotherapie. Patiënten kunnen zijn teruggekeerd met een reddingslijn van chemotherapie, maar er moet een platinavrij interval van 6 of meer maanden zijn.
  • Twee (2) of minder eerdere therapieën inclusief adjuvante chemotherapie
  • Meetbare of evalueerbare ziekte

Uitsluitingscriteria:

• Een gastro-intestinale of andere aandoening die het slikken of de absorptie van orale medicatie zou belemmeren

• Elke ernstige ziekte of medische aandoening waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, het volgende:

  • Geschiedenis van een significante neurologische of psychiatrische stoornis (bijv. ongecontroleerde psychiatrische stoornissen) die het vermogen om toestemming te verkrijgen zou belemmeren of de naleving van de studievereisten zou beperken
  • Actieve ongecontroleerde of ernstige infectie
  • Actieve maagzweerziekte
  • Patiënten met de volgende hartaandoeningen: Ongecontroleerde angina pectoris of myocardinfarct in de afgelopen zes maanden; Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom; Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes); Verlengd QTc-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 450 msec) op zowel de Fridericia- als de Bazett-correctie
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolisch groter dan 180 en diastolisch groter dan 100.
• Geschiedenis van andere invasieve maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, tenzij er de afgelopen twee jaar geen aanwijzingen zijn voor een recidief van die kanker.
• Serumcreatinine >1,5 maal de institutionele bovengrens van normaal
• Patiënten die bepaalde gelijktijdige medicatie gebruiken (zie hieronder). Patiënten kunnen volgens het protocol worden ingeschreven als ze stoppen met deze medicijnen en een wash-outperiode van ≥14 dagen wordt gedaan, tenzij anders vermeld, voorafgaand aan het starten met ridaforolimus.
• Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds eerdere (en geen huidige verwachtingen om te ontvangen) CYP3A4-remmers, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende: azol-antischimmelmiddelen (d.w.z. ketoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol); HIV-proteaseremmers (d.w.z. indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); Claritromycine; Verapamil; erythromycine; delavirdine; Diltiazem; Nefazodon; Telithromycine

• Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds eerdere (en geen huidige verwachtingen om te ontvangen) CYP3A4-inductoren, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende

  • Rifampicine
  • Fenytoïne
  • Rifabutine
  • Sint-janskruid
  • Carbamazepine
  • Efavirenz
  • Fenobarbital
  • Tipranavir
• Volledige dosis antistolling met warfarine (coumadin) of een ander vitamine K-afhankelijk antistollingsmiddel. Lage dosis profylactisch warfarine (d.w.z. 1mg per dag port profylaxe) is toegestaan. Laagmoleculaire heparine (bijv. danaparoid, dalteparine, tinzaparine, enoxaparine) is toegestaan ​​als de patiënt op therapie is ingesteld.
• Een geschatte dosis bestralingstherapie hebben gekregen tot >35% van het beenmerg.
• Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan mTOR-remmers zijn toegestaan ​​in fase 1A, maar niet in fase 1B.
• Geschiedenis van graad 3 overgevoeligheid voor paclitaxel. Als de patiënt na eerdere overgevoeligheid echter zonder incidenten met succes opnieuw werd geprovoceerd, kan de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen.
• Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel ridaforolimus of zijn componenten. Ridaforolimus moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten van wie bekend is dat ze overgevoelig zijn voor macrolide-antibiotica, Tween80 (polysorbaat 80) of enige andere hulpstof in de productformulering.
• Significante lipidenafwijkingen: serumcholesterol > 350 mg/dl; Triglyceriden > 400mg/dL