Carboplatino/Taxol/Ridaforolimus en Endometrio, Ovario y Sólidos

Criterios de inclusión:

• Debe tener enfermedad medible o enfermedad evaluable. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (dimensión más larga que se registrará). Cada lesión debe tener un tamaño mínimo de 10 mm por tomografía computarizada (grosor de corte de tomografía computarizada no mayor a 5 mm), medición de calibre de 10 mm por examen clínico o 20 mm por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben tener ≥ 15 mm en el eje corto cuando se evalúan mediante tomografía computarizada. Una enfermedad evaluable es una enfermedad evidente en imágenes que no cumple con los criterios 1.1 de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), sin embargo, cumple con la evaluación de marcadores tumorales, por ejemplo, los criterios del Intergrupo de cáncer ginecológico (GCIG). Notas: i) Si la única enfermedad del paciente se limita a una lesión solitaria, su naturaleza neoplásica debe confirmarse mediante histología o citología a menos que se acompañe de criterios GCIG o pueda mostrarse claramente como una enfermedad nueva en comparación con imágenes previas. ii) La enfermedad en un campo previamente irradiado es aceptable como el único sitio de enfermedad medible solo si ha habido una clara progresión desde la finalización de la radioterapia.
• Edad > 18 años y competente para dar consentimiento informado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 y una expectativa de vida de al menos 60 días.
• Los pacientes deben tener adecuada: Función de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1.500/ul, equivalente al Criterio Común de Toxicidad (CTCAE v4.0) grado 1. Plaquetas mayor o igual a 100.000/ul.; Función renal: creatinina menor o igual a 1,5 x límite superior normal institucional (ULN), CTCAE v4.0 grado 1.; Función hepática: Bilirrubina menor o igual a 1,5 x LSN (CTCAE v4.0 grado 1). transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y fosfatasa alcalina inferior o igual a 2,5 x LSN (CTCAE v4.0 grado 1); Función neurológica: Neuropatía (sensorial y motora) menor o igual a CTCAE v4.0 grado 1.; Sin quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, hormonal o farmacológica en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento en el estudio.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y practicar un método anticonceptivo efectivo durante el curso del estudio, de manera que se minimice el riesgo de falla. Antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a la WOCBP sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo intencional.

• Fase 1A - Criterios adicionales aplicables a la fase 1A

  • Debe tener cáncer sólido confirmado patológicamente que sea cáncer metastásico o localmente avanzado.
  • El médico del paciente cree que el cáncer está avanzado, es recurrente o metastásico y no es curable con medidas locales (es decir, cirugía, radiación, otros medicamentos).
  • El médico del paciente cree que el paciente puede beneficiarse potencialmente de esta combinación de terapia.
  • Los pacientes pueden haber recibido hasta tres (3) regímenes quimioterapéuticos citotóxicos previos, incluido el tratamiento previo con carboplatino y paclitaxel. Los cambios de medicamentos de quimioterapia y las modificaciones realizadas por razones distintas a la progresión no se consideran un régimen separado. Los ejemplos serían cambios de medicamentos por toxicidad o quimioterapia de consolidación después del tratamiento adyuvante. Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de regímenes no citotóxicos anteriores, como anticuerpos monoclonales, citocinas, inhibidores de la transducción de señales o terapia hormonal. Se permite la radioterapia previa.

• Fase 1B - Endometrial: Criterios de inclusión adicionales

  • Cáncer endometrial epitelial. (es decir. se excluyen el carcinosarcoma, el leiomiosarcoma y el sarcoma del estroma endometrial).
  • Puede haber tenido hasta una quimioterapia previa para el cáncer de endometrio. Se permite la terapia previa con taxanos o platino siempre que se haya recibido como terapia adyuvante o si hubo una respuesta a la terapia previa y han transcurrido al menos 6 meses desde el tratamiento con platino. La quimioterapia de sensibilización a la radiación no contará como un régimen previo.
  • Debe tener una enfermedad medible

• Fase 1B - Ovárico: Criterios de inclusión adicionales

  • Cáncer de ovario epitelial recurrente (sin cánceres de ovario de células germinales o del estroma)
  • Sensible al platino definido como una recurrencia al menos 6 meses (180 días) después del último día de quimioterapia adyuvante primaria. Los pacientes pueden haber sido retratados con una línea de quimioterapia de rescate, pero debe haber un intervalo sin platino de 6 meses o más.
  • Dos (2) o menos tratamientos previos, incluida la quimioterapia adyuvante
  • Enfermedad medible o evaluable

Criterio de exclusión:

• Una afección gastrointestinal superior u otra condición que podría afectar la deglución o la absorción de medicamentos orales.

• Cualquier enfermedad grave o condición médica que no permita que el paciente sea manejado de acuerdo con el protocolo, incluidos, entre otros, los siguientes:

  • Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos (p. ej., trastornos psiquiátricos no controlados) que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Infección activa no controlada o grave
  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Pacientes que tengan las siguientes afecciones cardíacas: angina no controlada o infarto de miocardio en los últimos seis meses; Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado; Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes); Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 mseg) en la corrección de Fridericia y Bazett
• Hipertensión no controlada definida como sistólica mayor de 180 y diastólica mayor de 100.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas en los últimos 3 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, a menos que no hayan tenido evidencia de recurrencia de ese cáncer durante los últimos dos años.
• Creatinina sérica > 1,5 veces los límites institucionales superiores de la normalidad
• Pacientes que toman ciertos medicamentos concomitantes (ver más abajo). Los pacientes pueden inscribirse en el protocolo si suspenden estos medicamentos y se realiza un período de lavado de ≥14 días, a menos que se indique lo contrario, antes de comenzar con ridaforolimus.
• Deben haber al menos 14 días desde antes (y sin expectativas actuales de recibir) inhibidores de CYP3A4, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes: antifúngicos de azol (es decir, ketoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol); inhibidores de la proteasa del VIH (es decir, indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); claritromicina; verapamilo; Eritromicina; delavirdina; diltiazem; nefazodona; telitromicina

• Debe haber al menos 14 días desde la anterior (y sin expectativas actuales de recibir) inductores de CYP3A4, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes

  • rifampicina
  • fenitoína
  • rifabutina
  • Hierba de San Juan
  • Carbamazepina
  • Efavirenz
  • fenobarbital
  • tipranavir
• Anticoagulación a dosis completa con warfarina (coumadin) u otro anticoagulante dependiente de la vitamina K. Warfarina profiláctica en dosis bajas (es decir, 1 mg por día de profilaxis del puerto) está permitido. La heparina de bajo peso molecular (p. ej., danaparoid, dalteparina, tinzaparina, enoxaparina) está permitida si el paciente se ha establecido en terapia.
• Haber recibido una dosis estimada de radioterapia a >35% de la médula ósea.
• Los pacientes expuestos previamente a los inhibidores de mTOR están permitidos en la fase 1A pero no en la fase 1B.
• Antecedentes de hipersensibilidad de grado 3 al paclitaxel. Sin embargo, si después de una hipersensibilidad previa, el paciente fue posteriormente reexpuesto con éxito sin incidentes, el paciente puede ser elegible a discreción del investigador.
• Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio ridaforolimus o a sus componentes. Ridaforolimus debe administrarse con precaución a pacientes con hipersensibilidad conocida a los antibióticos macrólidos, Tween80 (polisorbato 80) o cualquier otro excipiente en la formulación del producto.
• Alteraciones significativas de los lípidos: Colesterol sérico > 350 mg/dL; Triglicéridos > 400mg/dL