Carboplatino/Taxol/Ridaforolimus nell'endometrio, nelle ovaie e nei solidi

Criterio di inclusione:

• Deve avere una malattia misurabile o una malattia valutabile. La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (dimensione più lunga da registrare). Ciascuna lesione deve avere una dimensione minima di 10 mm mediante scansione TC (spessore della sezione della scansione TC non superiore a 5 mm), misurazione con calibro di 10 mm mediante esame clinico o 20 mm mediante radiografia del torace. Il linfonodo deve essere ≥ 15 mm in asse corto quando valutato mediante TAC. La malattia valutabile è una malattia evidente all'imaging che non soddisfa i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1, tuttavia soddisfa i criteri di valutazione del marcatore tumorale, ad esempio, i criteri Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). Note: i) Se l'unica malattia del paziente è confinata a una lesione solitaria, la sua natura neoplastica deve essere confermata dall'istologia o dalla citologia a meno che non sia accompagnata da criteri GCIG o possa essere chiaramente mostrata come nuova malattia rispetto all'imaging precedente. ii) La malattia in un campo precedentemente irradiato è accettabile come unico sito di malattia misurabile solo se vi è stata una chiara progressione dal completamento della radioterapia.
• Età > 18 anni e competente a dare il consenso informato.
• Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 e un'aspettativa di vita di almeno 60 giorni.
• I pazienti devono avere un'adeguata: funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/ul, equivalente ai criteri comuni di tossicità (CTCAE v4.0) grado 1. piastrine maggiore o uguale a 100.000/ul.; Funzione renale: creatinina inferiore o uguale a 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN), CTCAE v4.0 grado 1.; Funzionalità epatica: bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (CTCAE v4.0 grado 1). transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e fosfatasi alcalina inferiori o uguali a 2,5 x ULN (CTCAE v4.0 grado 1).; Funzione neurologica: neuropatia (sensoriale e motoria) inferiore o uguale a CTCAE v4.0 grado 1.; - Nessuna chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, ormonale o farmacologica sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento nello studio.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare un efficace metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento. Prima dell'arruolamento nello studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza intenzionale.

• Fase 1A - Ulteriori criteri applicabili alla fase 1A

  • Deve avere un cancro solido patologicamente confermato localmente avanzato o metastatico.
  • Il medico del paziente ritiene che il tumore sia avanzato, ricorrente o metastatico e non curabile con misure locali (ad es. chirurgia, radiazioni, altri farmaci).
  • Il medico del paziente ritiene che il paziente possa potenzialmente trarre beneficio da questa combinazione di terapia.
  • I pazienti possono aver ricevuto fino a tre (3) precedenti regimi chemioterapici citotossici, incluso un precedente trattamento con carboplatino e paclitaxel. Le modifiche ai farmaci chemioterapici e le modifiche apportate per ragioni diverse dalla progressione non sono considerate un regime separato. Esempi potrebbero essere le modifiche del farmaco per la tossicità o la chemioterapia di consolidamento dopo il trattamento adiuvante. I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti regimi non citotossici come anticorpi monoclonali, citochine, inibitori della trasduzione del segnale o terapia ormonale. È consentita la precedente radioterapia.

• Fase 1B - Endometrio: criteri di inclusione aggiuntivi

  • Cancro endometriale epiteliale. (cioè. sono esclusi carcinosarcoma, leiomiosarcoma e sarcoma stromale endometriale).
  • Potrebbe aver avuto fino a una chemioterapia precedente per il cancro dell'endometrio. È consentita una precedente terapia con taxano o platino purché sia ​​stata ricevuta come terapia adiuvante o se vi è stata una risposta alla terapia precedente e sono trascorsi almeno 6 mesi dal trattamento con platino. La chemioterapia sensibilizzante alle radiazioni non conterà come regime precedente.
  • Deve avere una malattia misurabile

• Fase 1B - Ovarico: criteri di inclusione aggiuntivi

  • Cancro ovarico epiteliale ricorrente (nessun cancro ovarico stromale o a cellule germinali)
  • Sensibilità al platino definita come recidiva almeno 6 mesi (180 giorni) dopo l'ultimo giorno di chemioterapia adiuvante primaria. I pazienti possono essere stati ritrattati con una linea di chemioterapia di salvataggio, ma deve esserci un intervallo senza platino di 6 o più mesi.
  • Due (2) o meno terapie precedenti inclusa la chemioterapia adiuvante
  • Malattia misurabile o valutabile

Criteri di esclusione:

• Una condizione gastrointestinale superiore o altra condizione che comprometterebbe la deglutizione o l'assorbimento di farmaci per via orale

• Qualsiasi malattia grave o condizione medica che non consenta al paziente di essere gestito secondo il protocollo, incluso, ma non limitato a, quanto segue:

  • Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi (ad es. Disturbi psichiatrici non controllati) che comprometterebbero la capacità di ottenere il consenso o limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Infezione attiva incontrollata o grave
  • Ulcera peptica attiva
  • Pazienti che presentano le seguenti condizioni cardiache: angina incontrollata o infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta; Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta); Intervallo QTc prolungato sull'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec) sia sulla correzione di Fridericia che su quella di Bazett
• Ipertensione incontrollata definita come sistolica maggiore di 180 e diastolica maggiore di 100.
• Storia di altri tumori maligni invasivi negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, a meno che non abbiano avuto evidenza di recidiva da quel tumore negli ultimi due anni.
• Creatinina sierica > 1,5 volte i limiti superiori istituzionali del normale
• Pazienti che assumono alcuni farmaci concomitanti (vedi sotto). I pazienti possono iscriversi al protocollo se interrompono questi farmaci e viene eseguito un periodo di wash-out di ≥14 giorni, se non diversamente specificato, prima di iniziare il ridaforolimus.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni da precedenti (e nessuna aspettativa attuale di ricevere) inibitori del CYP3A4 inclusi, ma non limitati a, uno qualsiasi dei seguenti: antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, miconazolo, fluconazolo); inibitori della proteasi dell'HIV (cioè indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); claritromicina; Verapamil; Eritromicina; Delavirdina; diltiazem; Nefazodone; Telitromicina

• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni da precedenti (e nessuna aspettativa attuale di ricevere) induttori del CYP3A4 inclusi, ma non limitati a, uno dei seguenti

  • Rifampicina
  • Fenitoina
  • Rifabutina
  • Erba di San Giovanni
  • Carbamazepina
  • Efavirenz
  • Fenobarbitale
  • Tipranavir
• Anticoagulazione a dose piena con warfarin (coumadin) o altri anticoagulanti dipendenti dalla vitamina K. Warfarin profilattico a basso dosaggio (es. Profilassi portuale di 1 mg al giorno) è consentita. L'eparina a basso peso molecolare (ad es. danaparoid, dalteparina, tinzaparina, enoxaparina) è consentita se il paziente è stato stabilito in terapia.
• Hanno ricevuto una dose stimata di radioterapia a> 35% del midollo osseo.
• I pazienti precedentemente esposti agli inibitori mTOR sono ammessi nella fase 1A ma non nella fase 1B.
• Storia di ipersensibilità di grado 3 al paclitaxel. Tuttavia, se dopo una precedente ipersensibilità il paziente è stato successivamente riproposto con successo senza incidenti, il paziente può essere idoneo a discrezione dello sperimentatore.
• Ipersensibilità nota al farmaco in studio ridaforolimus o ai suoi componenti. Ridaforolimus deve essere somministrato con cautela a pazienti noti per essere ipersensibili agli antibiotici macrolidi, Tween80 (polisorbato 80) o qualsiasi altro eccipiente nella formulazione del prodotto.
• Anomalie lipidiche significative: Colesterolo sierico > 350 mg/dL; Trigliceridi > 400mg/dL