Carboplatin/Taxol/Ridaforolimus i endometrium, ovarie og faste stoffer

Inklusionskriterier:

• Skal have målbar sygdom eller evaluerbar sygdom. Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste dimension, der skal registreres). Hver læsion skal være en minimumsstørrelse på 10 mm ved CT-scanning (CT-scanningssnittykkelse ikke større end 5 mm), 10 mm skydelære ved klinisk undersøgelse eller 20 mm ved røntgen af ​​thorax. Lymfeknude skal være ≥ 15 mm i kort akse, når den vurderes ved CT-skanning. Evaluerbar sygdom er sygdom, der er tydelig på billeddannelse, som ikke opfylder kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) 1.1, men opfylder tumormarkørevaluering, f.eks. Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) kriterier. Bemærkninger: i) Hvis patientens eneste sygdom er begrænset til en solitær læsion, skal dens neoplastiske karakter bekræftes af histologi eller cytologi, medmindre den er ledsaget af GCIG-kriterier eller klart kan vises som ny sygdom sammenlignet med tidligere billeddannelse. ii) Sygdom i et tidligere bestrålet felt er kun acceptabelt som det eneste sted for målbar sygdom, hvis der har været tydelig progression siden afslutning af strålebehandling.
• Alder > 18 år og kompetent til at give informeret samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 og en forventet levetid på mindst 60 dage.
• Patienter skal have tilstrækkelig: Knoglemarvsfunktion: Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/ul, svarende til Common Toxicity Criteria (CTCAE v4.0) grad 1. Blodplader større end eller lig med 100.000/ul.; Nyrefunktion: kreatinin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel øvre grænse normal (ULN), CTCAE v4.0 grad 1.; Leverfunktion: Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x ULN (CTCAE v4.0 grad 1). serum glutaminsyre oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alkalisk phosphatase mindre end eller lig med 2,5 x ULN (CTCAE v4.0 grad 1); Neurologisk funktion: Neuropati (sensorisk og motorisk) mindre end eller lig med CTCAE v4.0 grad 1.; Ingen kemoterapi, strålebehandling, biologisk, hormonel eller forsøgsmedicinsk behandling inden for 28 dage før start af behandling på studiet.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest forud for undersøgelsens start og praktisere en effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen på en sådan måde, at risikoen for fiasko minimeres. Inden studietilmelding skal WOCBP informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under forsøgsdeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en bevidst graviditet.

• Fase 1A - Yderligere kriterier gældende for fase 1A

  • Skal have patologisk bekræftet solid cancer, der er lokalt fremskreden eller metastatisk cancer.
  • Patientens læge mener, at kræften er fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk og ikke kan helbredes ved lokale foranstaltninger (dvs. kirurgi, stråling, andre lægemidler).
  • Patientens læge mener, at patienten potentielt kan have gavn af denne kombination af terapi.
  • Patienter kan have haft op til tre (3) tidligere cytotoksiske kemoterapeutiske regimer inklusive tidligere behandling med carboplatin og paclitaxel. Ændringer og modifikationer af kemoterapilægemidler foretaget af andre årsager end progression betragtes ikke som et separat regime. Eksempler ville være lægemiddelændringer for toksicitet eller konsolideringskemoterapi efter adjuverende behandling. Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere ikke-cytotoksiske regimer såsom monoklonale antistoffer, cytokiner, signaltransduktionshæmmere eller hormonbehandling. Tidligere strålebehandling er tilladt.

• Fase 1B - Endometrie: Yderligere inklusionskriterier

  • Epitelial endometriecancer. (dvs. carcinosarkom, leiomyosarkom og endometrial stromal sarkom er udelukket).
  • Kan have haft op til én tidligere kemoterapi for endometriecancer. Forudgående taxan- eller platinbehandling er tilladt, så længe den blev modtaget enten som adjuverende terapi, eller hvis der var respons på tidligere behandling, og der er gået mindst 6 måneder siden platinbehandlingen. Strålingssensibiliserende kemoterapi tæller ikke som et tidligere regime.
  • Skal have målbar sygdom

• Fase 1B - Ovarie: Yderligere inklusionskriterier

  • Tilbagevendende epitelial ovariecancer (ingen stroma- eller kimcelle-ovariecancer)
  • Platinfølsom defineret som et recidiv mindst 6 måneder (180 dage) efter sidste dag af primær adjuverende kemoterapi. Patienter kan være blevet behandlet igen med en kemoterapibehandling, men der skal være et platinfrit interval på 6 måneder eller mere.
  • To (2) eller færre tidligere behandlinger inklusive adjuverende kemoterapi
  • Målbar eller evaluerbar sygdom

Ekskluderingskriterier:

• En øvre mave-tarm eller anden tilstand, der ville hæmme synke eller absorption af oral medicin

• Enhver alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, der ikke tillader patienten at blive behandlet i overensstemmelse med protokollen, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

  • Anamnese med betydelig neurologisk eller psykiatrisk lidelse (f.eks. ukontrollerede psykiatriske lidelser), som ville svække evnen til at indhente samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskravet
  • Aktiv ukontrolleret eller alvorlig infektion
  • Aktiv mavesår sygdom
  • Patienter, der har følgende hjertesygdomme: Ukontrolleret angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste seks måneder; Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom; Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes); Forlænget QTc-interval på pre-entry elektrokardiogram (> 450 msek) på både Fridericia og Bazetts korrektion
• Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk større end 180 og diastolisk større end 100.
• Anamnese med andre invasive maligniteter inden for de sidste 3 år, med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, medmindre de ikke har haft tegn på tilbagefald fra den pågældende cancer de sidste to år.
• Serumkreatinin >1,5 gange de institutionelle øvre grænser for normalen
• Patienter, der samtidig tager visse former for medicin (se nedenfor). Patienter kan tilmelde sig protokol, hvis de stopper disse medikamenter, og en udvaskningsperiode på ≥14 dage, medmindre andet er angivet, udføres før start af ridaforolimus.
• Der skal være mindst 14 dage siden forudgående (og ingen nuværende forventninger til at modtage) CYP3A4-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende: Azol-svampemidler (dvs. ketoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol); HIV-proteaseinhibitorer (dvs. indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); Clarithromycin; Verapamil; erythromycin; Delavirdin; Diltiazem; Nefazodon; telithromycin

• Der skal være mindst 14 dage siden forudgående (og ingen nuværende forventninger til at modtage) CYP3A4-inducere inklusive, men ikke begrænset til, et af følgende

  • Rifampin
  • Phenytoin
  • Rifabutin
  • St.Johannesurt
  • Carbamazepin
  • Efavirenz
  • Fenobarbital
  • Tipranavir
• Fuld dosis antikoagulering med warfarin (coumadin) eller anden vitamin K-afhængig antikoagulant. Lavdosis profylaktisk warfarin (dvs. 1 mg per dag portprofylakse) er tilladt. Lavmolekylært heparin (f.eks. danaparoid, dalteparin, tinzaparin, enoxaparin) er tilladt, hvis patienten er etableret i behandling.
• Har modtaget en estimeret dosis strålebehandling til >35 % af knoglemarven.
• Patienter, der tidligere har været udsat for mTOR-hæmmere, er tilladt i fase 1A, men ikke tilladt i fase 1B.
• Anamnese med grad 3 overfølsomhed over for paclitaxel. Men hvis patienten efter tidligere overfølsomhed efterfølgende blev behandlet igen uden hændelser, kan patienten være berettiget efter investigatorens skøn.
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet ridaforolimus eller dets komponenter. Ridaforolimus bør administreres med forsigtighed til patienter, der vides at være overfølsomme over for makrolidantibiotika, Tween80 (polysorbat 80) eller ethvert andet hjælpestof i produktformuleringen.
• Signifikante lipid abnormiteter: Serum kolesterol > 350 mg/dL; Triglycerider > 400mg/dL