Karboplatyna/Taksol/Ridaforolimus w endometrium, jajnikach i ciałach stałych

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć chorobę mierzalną lub chorobę dającą się ocenić. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy wymiar do zarejestrowania). Każda zmiana musi mieć minimalny rozmiar 10 mm w tomografii komputerowej (grubość warstwy w tomografii komputerowej nie może być większa niż 5 mm), 10 mm w pomiarze suwmiarką w badaniu klinicznym lub 20 mm w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej. Węzeł chłonny musi mieć ≥ 15 mm w osi krótkiej podczas oceny za pomocą tomografii komputerowej. Choroba podlegająca ocenie to choroba widoczna w badaniach obrazowych, która nie spełnia kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, jednak spełnia kryteria oceny markerów nowotworowych, np. kryteria Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). Uwagi: i) Jeśli jedyna choroba pacjenta ogranicza się do pojedynczej zmiany, jej charakter nowotworowy musi zostać potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym, chyba że towarzyszą mu kryteria GCIG lub można wyraźnie wykazać, że jest to nowa choroba w porównaniu z wcześniejszymi badaniami obrazowymi. ii) Choroba w uprzednio napromienianym polu jest dopuszczalna jako jedyne ognisko mierzalnej choroby tylko wtedy, gdy od zakończenia radioterapii nastąpiła wyraźna progresja.
• Wiek > 18 lat i zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności 0, 1 lub 2 i oczekiwana długość życia co najmniej 60 dni.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednie: Czynność szpiku kostnego: Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) większa lub równa 1500/ul, co odpowiada stopniowi 1 wg Common Toxicity Criteria (CTCAE v4.0). Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/ul; Czynność nerek: kreatynina mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), CTCAE v4.0 stopień 1.; Czynność wątroby: Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x GGN (stopień 1 wg CTCAE v4.0). aktywność transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) i fosfatazy alkalicznej w surowicy mniejsza lub równa 2,5 x GGN (stopień 1 wg CTCAE v4.0); Funkcje neurologiczne: neuropatia (czuciowa i ruchowa) mniejsza lub równa CTCAE v4.0 stopnia 1.; Brak chemioterapii, radioterapii, terapii biologicznej, hormonalnej lub eksperymentalnej terapii lekowej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania i stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie badania, w sposób minimalizujący ryzyko niepowodzenia. Przed włączeniem do badania należy poinformować WOCBP o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka zamierzonej ciąży.

• Faza 1A – Dodatkowe kryteria mające zastosowanie do fazy 1A

  • Musi mieć patologicznie potwierdzonego litego raka, który jest rakiem miejscowo zaawansowanym lub rakiem z przerzutami.
  • Lekarz pacjenta uważa, że ​​rak jest zaawansowany, nawracający lub z przerzutami i nieuleczalny środkami miejscowymi (tj. chirurgią, radioterapią, innymi lekami).
  • Lekarz pacjenta uważa, że ​​pacjent może odnieść potencjalne korzyści z takiego połączenia terapii.
  • Pacjenci mogli mieć wcześniej trzy (3) schematy chemioterapii cytotoksycznej, w tym wcześniejsze leczenie karboplatyną i paklitakselem. Zmiany w chemioterapii i modyfikacje dokonane z powodów innych niż progresja nie są uważane za odrębny schemat. Przykładami mogą być zmiany leku w przypadku toksyczności lub chemioterapia konsolidacyjna po leczeniu adjuwantowym. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę niecytotoksycznych schematów, takich jak przeciwciała monoklonalne, cytokiny, inhibitory transdukcji sygnału lub terapia hormonalna. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia.

• Faza 1B — endometrium: dodatkowe kryteria włączenia

  • Nabłonkowy rak endometrium. (tj. wykluczono mięsaka rakowego, mięśniakomięsaka gładkokomórkowego i mięsaka podścieliskowego endometrium).
  • Mogła mieć do jednej wcześniejszej chemioterapii raka endometrium. Wcześniejsza terapia taksanami lub platyną jest dozwolona, ​​o ile była stosowana jako terapia uzupełniająca lub jeśli wystąpiła odpowiedź na wcześniejszą terapię i upłynęło co najmniej 6 miesięcy od leczenia platyną. Chemioterapia uwrażliwiająca na promieniowanie nie będzie się liczyć jako wcześniejszy schemat leczenia.
  • Musi mieć mierzalną chorobę

• Faza 1B — jajniki: dodatkowe kryteria włączenia

  • Nawracający nabłonkowy rak jajnika (brak raka zrębu lub zarodkowego raka jajnika)
  • Wrażliwość na platynę zdefiniowana jako nawrót po co najmniej 6 miesiącach (180 dniach) od ostatniego dnia podstawowej chemioterapii uzupełniającej. Pacjenci mogli zostać ponownie poddani chemioterapii ratunkowej, ale musi istnieć przerwa bez platyny wynosząca 6 lub więcej miesięcy.
  • Dwie (2) lub mniej wcześniejsze terapie, w tym chemioterapia adjuwantowa
  • Mierzalna lub możliwa do oceny choroba

Kryteria wyłączenia:

• Stan górnego odcinka przewodu pokarmowego lub inny stan, który może zaburzać połykanie lub wchłanianie leków doustnych

• Jakakolwiek poważna choroba lub stan medyczny, który nie pozwala na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem, w tym między innymi:

  • Historia poważnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych (np. niekontrolowanych zaburzeń psychicznych), które mogłyby zaburzyć zdolność do uzyskania zgody lub ograniczyć zgodność z wymogami badania
  • Aktywna niekontrolowana lub poważna infekcja
  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Pacjenci z następującymi chorobami serca: niekontrolowana dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; Zdiagnozowany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT; Każda historia klinicznie istotnych arytmii komorowych (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes); Wydłużony odstęp QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (> 450 ms) zarówno w korekcji Fridericii, jak i Bazetta
• Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe powyżej 180 i rozkurczowe powyżej 100.
• Historia innych inwazyjnych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, chyba że nie mieli dowodów nawrotu tego nowotworu w ciągu ostatnich dwóch lat.
• Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 razy powyżej górnej granicy normy obowiązującej w placówce
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie niektóre leki (patrz poniżej). Pacjenci mogą zostać włączeni do protokołu, jeśli zaprzestaną przyjmowania tych leków, a przed rozpoczęciem podawania ridaforolimusu zostanie wykonany okres wypłukiwania trwający ≥14 dni, o ile nie zaznaczono inaczej.
• Musi upłynąć co najmniej 14 dni od wcześniejszego (i obecnie nie oczekuje się otrzymania) inhibitorów CYP3A4, w tym między innymi któregokolwiek z następujących: azolowe leki przeciwgrzybicze (tj. ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, flukonazol); inhibitory proteazy HIV (tj. indynawir, sakwinawir, rytonawir, atazanawir, nelfinawir); klarytromycyna; werapamil; Erytromycyna; Delawirdyna; diltiazem; nefazodon; telitromycyna

• Musi upłynąć co najmniej 14 dni od wcześniejszego (i obecnie nie oczekuje się otrzymania) induktorów CYP3A4, w tym między innymi któregokolwiek z poniższych

  • ryfampicyna
  • fenytoina
  • Ryfabutyna
  • ziele dziurawca
  • Karbamazepina
  • efawirenz
  • Fenobarbital
  • Typranawir
• Pełne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną (kumadyną) lub innym antykoagulantem zależnym od witaminy K. Niskie dawki profilaktycznej warfaryny (tj. 1mg dziennie w profilaktyce portowej) jest dopuszczalna. Heparyna drobnocząsteczkowa (np. danaparoid, dalteparyna, tinzaparyna, enoksaparyna) jest dopuszczalna, jeśli pacjent został poddany terapii.
• Otrzymali szacunkową dawkę radioterapii do >35% szpiku kostnego.
• Pacjenci wcześniej narażeni na inhibitory mTOR są dopuszczeni do fazy 1A, ale nie dopuszczeni do fazy 1B.
• Historia nadwrażliwości stopnia 3 na paklitaksel. Jednakże, jeśli po wcześniejszej nadwrażliwości pacjent został następnie z powodzeniem ponownie poddany prowokacji bez incydentów, pacjent może zostać zakwalifikowany według uznania badacza.
• Znana nadwrażliwość na badany lek ridaforolimus lub jego składniki. Ridaforolimus należy podawać ostrożnie pacjentom, u których stwierdzono nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe, Tween80 (polisorbat 80) lub jakąkolwiek inną substancję pomocniczą w składzie produktu.
• Istotne nieprawidłowości lipidowe: cholesterol w surowicy > 350 mg/dl; Trójglicerydy > 400 mg/dL