Karboplatina/Taxol/Ridaforolimus u endometria, vaječníků a pevných látek

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít měřitelnou nebo hodnotitelnou nemoc. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí mít minimální velikost 10 mm podle CT skenu (tloušťka řezu CT skenu není větší než 5 mm), 10 mm měření kaliperem při klinickém vyšetření nebo 20 mm podle rentgenu hrudníku. Lymfatická uzlina musí být ≥ 15 mm v krátké ose při hodnocení pomocí CT. Hodnotitelné onemocnění je onemocnění evidentní na zobrazování, které nesplňuje kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, avšak splňuje hodnocení nádorových markerů, např. kritéria Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). Poznámky: i) Je-li jediné onemocnění pacienta omezeno na solitární lézi, musí být jeho neoplastická povaha potvrzena histologií nebo cytologií, pokud není doprovázena kritérii GCIG nebo nemůže být jasně prokázána jako nové onemocnění ve srovnání s předchozím zobrazením. ii) Onemocnění v dříve ozářeném poli je přijatelné jako jediné místo měřitelného onemocnění pouze v případě, že od ukončení radioterapie došlo k jasné progresi.
• Věk > 18 let a způsobilý udělit informovaný souhlas.
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2 a předpokládaná délka života alespoň 60 dní.
• Pacienti musí mít adekvátní: Funkce kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1 500/ul, ekvivalentní 1. stupni Common Toxicity Criteria (CTCAE v4.0). Destičky vyšší nebo rovné 100 000/ul. Renální funkce: kreatinin nižší nebo roven 1,5 x institucionální horní hranici normy (ULN), CTCAE v4.0 stupeň 1; Jaterní funkce: Bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (CTCAE v4.0 stupeň 1). sérová glutamátová oxalooctová transamináza (SGOT) a alkalická fosfatáza nižší nebo rovna 2,5 x ULN (CTCAE v4.0 stupeň 1); Neurologická funkce: Neuropatie (senzorická a motorická) menší nebo rovna CTCAE v4.0 stupeň 1; Žádná chemoterapie, radioterapie, biologická, hormonální nebo experimentální léková terapie během 28 dnů před zahájením léčby ve studii.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít před vstupem do studie negativní sérový těhotenský test a v průběhu studie musí používat účinnou metodu antikoncepce tak, aby se minimalizovalo riziko selhání. Před zařazením do studie musí být WOCBP upozorněna na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro záměrné těhotenství.

• Fáze 1A – Dodatečná kritéria platná pro fázi 1A

  • Musí mít patologicky potvrzenou solidní rakovinu, která je lokálně pokročilá nebo metastatická.
  • Lékař pacienta se domnívá, že rakovina je pokročilá, recidivující nebo metastatická a není léčitelná místními opatřeními (tj. operací, ozařováním, jinými léky).
  • Pacientův lékař se domnívá, že pacient může potenciálně profitovat z této kombinace terapie.
  • Pacienti mohli mít až tři (3) předchozí cytotoxické chemoterapeutické režimy včetně předchozí léčby karboplatinou a paklitaxelem. Změny a úpravy chemoterapeutických léků provedené z jiných důvodů, než je progrese, se nepovažují za samostatný režim. Příkladem mohou být změny léků kvůli toxicitě nebo konsolidační chemoterapie po adjuvantní léčbě. Pacienti mohli dostávat jakýkoli počet předchozích necytotoxických režimů, jako jsou monoklonální protilátky, cytokiny, inhibitory přenosu signálu nebo hormonální terapie. Předchozí radiační terapie je povolena.

• Fáze 1B - Endometriální: Další kritéria pro zařazení

  • Epiteliální karcinom endometria. (tj. karcinosarkom, leiomyosarkom a endometriální stromální sarkom jsou vyloučeny).
  • Možná podstoupila až jednu předchozí chemoterapii rakoviny endometria. Předchozí léčba taxanem nebo platinou je povolena, pokud byla podávána buď jako adjuvantní léčba, nebo pokud došlo k odpovědi na předchozí léčbu a od léčby platinou uplynulo alespoň 6 měsíců. Radiační senzibilizující chemoterapie se nebude počítat jako předchozí režim.
  • Musí mít měřitelnou nemoc

• Fáze 1B – Vaječník: Další kritéria pro zařazení

  • Recidivující epiteliální karcinom vaječníků (žádný stromální nebo zárodečný karcinom vaječníků)
  • Citlivost na platinu definována jako recidiva nejméně 6 měsíců (180 dní) po posledním dni primární adjuvantní chemoterapie. Pacienti mohli být přeléčeni záchrannou linií chemoterapie, ale musí existovat interval bez platiny 6 nebo více měsíců.
  • Dvě (2) nebo méně předchozí terapie včetně adjuvantní chemoterapie
  • Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění

Kritéria vyloučení:

• Horní gastrointestinální nebo jiný stav, který by narušil polykání nebo absorpci perorálních léků

• Jakákoli vážná nemoc nebo zdravotní stav, který by neumožňoval léčbu pacienta podle protokolu, včetně, ale nejen, následujících:

  • Anamnéza významné neurologické nebo psychiatrické poruchy (např. nekontrolované psychiatrické poruchy), která by narušila schopnost získat souhlas nebo omezila dodržování studijních požadavků
  • Aktivní nekontrolovaná nebo závažná infekce
  • Aktivní peptický vřed
  • Pacienti, kteří mají následující srdeční onemocnění: Nekontrolovaná angina pectoris nebo infarkt myokardu za posledních šest měsíců; Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu; Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes); Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms) na Fridericii i Bazettově korekci
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolická vyšší než 180 a diastolická vyšší než 100.
• Anamnéza jiných invazivních malignit v posledních 3 letech, s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu, pokud se u nich v posledních dvou letech neprokázala recidiva tohoto karcinomu.
• Sérový kreatinin > 1,5krát vyšší než ústavní horní hranice normálu
• Pacienti užívající současně určité léky (viz níže). Pacienti se mohou zapsat do protokolu, pokud přestanou užívat tyto léky a před zahájením léčby ridaforolimem se provede vymývací období ≥ 14 dní, pokud není uvedeno jinak.
• Musí uplynout alespoň 14 dní od předchozího (a v současné době se neočekává, že budete dostávat) inhibitory CYP3A4 včetně, aniž by byl výčet omezující, kteréhokoli z následujících: Azolová antimykotika (tj. ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, flukonazol); inhibitory HIV proteázy (tj. indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); klarithromycin; verapamil; erythromycin; delavirdin; diltiazem; nefazodon; telithromycin

• Musí uplynout alespoň 14 dní od předchozího (a v současné době se neočekává přijetí) induktorů CYP3A4, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících

  • rifampin
  • fenytoin
  • rifabutin
  • Třezalka
  • karbamazepin
  • Efavirenz
  • fenobarbital
  • Tipranavir
• Plná dávka antikoagulace warfarinem (coumadinem) nebo jiným antikoagulantem závislým na vitaminu K. Nízká dávka profylaktického warfarinu (tj. 1 mg denně (profylaxe portu) je přípustná. Nízkomolekulární heparin (např. danaparoid, dalteparin, tinzaparin, enoxaparin) je přípustný, pokud byl pacient na terapii zaveden.
• Dostali odhadovanou dávku radiační terapie na > 35 % kostní dřeně.
• Pacienti, kteří byli dříve vystaveni inhibitorům mTOR, jsou povoleni ve fázi 1A, ale nejsou povoleni ve fázi 1B.
• Anamnéza hypersenzitivity 3. stupně na paklitaxel. Pokud však byl pacient po předchozí přecitlivělosti následně úspěšně znovu vyvolán bez incidentu, může být pacient způsobilý podle uvážení zkoušejícího.
• Známá přecitlivělost na studovaný lék ridaforolimus nebo jeho složky. Ridaforolimus by měl být podáván s opatrností pacientům, o nichž je známo, že jsou přecitlivělí na makrolidová antibiotika, Tween80 (polysorbát 80) nebo na kteroukoli jinou pomocnou látku obsaženou v přípravku.
• Významné abnormality lipidů: Sérový cholesterol > 350 mg/dl; Triglyceridy > 400 mg/dl