Une étude de phase I/II/pharmacodynamique de l'hydroxychloroquine en association avec la gemcitabine/abraxane pour inhiber l'autophagie dans le cancer du pancréas

Dans cet essai clinique de phase I/II, les chercheurs cherchent à piloter l'ajout d'hydroxychloroquine (HCQ) à un traitement de première ligne couramment utilisé contre le cancer du pancréas, la gemcitabine/nab-paclitaxel. Les investigateurs prévoient un rodage pour définir les doses tolérables, et exploreront des doses de 800 et 1200 mg/jour dans des cohortes successives de 6 patients. Les chercheurs évalueront la toxicité en continu et détermineront la dose pour l'essai de phase II sur la base de critères de toxicité standard.

Les critères d'évaluation corrélatifs de cet essai sont dirigés vers la pharmacocinétique de l'HCQ et le modèle pharmacocinétique de l'HCQ basé sur les données de plusieurs essais en cours, et les données de ces patients contribueront à affiner le modèle. Les chercheurs analyseront à la fois les indices mesurés et prédits par le modèle pour leur relation avec l'induction de l'autophagie. L'autophagie sera évaluée comme l'accumulation de vésicules autophagocytaires dans les PMN des patients traités, ainsi que l'induction de l'expression de protéines liées à l'autophagie sur l'analyse Western, quantifiée par densitométrie. Les chercheurs documenteront les taux de réponse métabolique à la suite du traitement, en tant que marqueur thérapeutique pouvant être lié au degré d'inhibition de l'autophagie. Étant donné que les chercheurs ont précédemment démontré un rôle clé de JNK1 dans l'induction de l'autophagie par la chimiothérapie, les chercheurs analyseront les matériaux tumoraux d'archives pour déterminer la variabilité de ce marqueur, comme référence pour de futurs essais potentiels. Enfin, cette étude intégrera le profilage métabolique par spectrométrie de masse, qui sera lié aux mutations (y compris Kras) dans les échantillons de tumeurs avant traitement. L'analyse mutationnelle sera réalisée par séquençage ciblé ou par séquençage de nouvelle génération, et le besoin de tissu frais pour tous ces paramètres nécessitera que les patients subissent une biopsie avant le traitement, 6 à 8 semaines après le début du traitement. Dans l'étude précédente de l'inhibiteur de Hh GDC-0973 avec la même chimiothérapie, les chercheurs ont pu obtenir des biopsies répétées avec succès sur tous les patients. L'importance de ces biopsies, pour faire avancer la science à une époque où les outils existent désormais pour fournir une science corrélative significative, ne peut être surestimée.