Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фаза I/II/фармакодинамическое исследование гидроксихлорохина в комбинации с гемцитабином/абраксаном для ингибирования аутофагии при раке поджелудочной железы

22 июля 2025 г. обновлено: Abramson Cancer Center at Penn Medicine

В этом клиническом испытании фазы I/II исследователи стремятся добавить гидроксихлорохин (ГХХ) к обычно используемому средству первой линии терапии рака поджелудочной железы, гемцитабину/наб-паклитакселу. Исследователи планируют предварительный ввод для определения переносимых доз и изучат дозы 800 и 1200 мг/день в последовательных когортах из 6 пациентов. Исследователи будут постоянно оценивать токсичность и определять дозу для испытания фазы II на основе стандартных критериев токсичности.

Коррелятивные конечные точки этого исследования относятся к фармакокинетике HCQ и фармакокинетической модели HCQ, основанной на данных нескольких текущих исследований, и данные, полученные от этих пациентов, будут способствовать уточнению модели. Исследователи проанализируют как измеренные, так и предсказанные моделью показатели на предмет их связи с индукцией аутофагии. Аутофагию будут оценивать как накопление аутофагоцитарных везикул в PMN пациентов, получавших лечение, вместе с индукцией экспрессии белков, связанных с аутофагией, в вестерн-анализе, количественно оцениваемом с помощью денситометрии. Исследователи будут документировать скорость метаболического ответа как следствие лечения в качестве терапевтического маркера, который может быть связан со степенью ингибирования аутофагии. Поскольку исследователи ранее продемонстрировали ключевую роль JNK1 в индукции аутофагии химиотерапией, исследователи проанализируют архивные опухолевые материалы, чтобы определить вариабельность этого маркера в качестве основы для возможных будущих испытаний. Наконец, это исследование будет включать метаболическое профилирование с помощью масс-спектрометрии, которое будет связано с мутациями (включая Kras) в образцах опухолей до лечения. Мутационный анализ будет выполняться путем целевого секвенирования или секвенирования следующего поколения, а потребность в свежих тканях для всех этих конечных точек потребует от пациентов проведения биопсии перед началом лечения через 6-8 недель после начала лечения. В предыдущем исследовании ингибитора Hh GDC-0973 с той же химиотерапией исследователи смогли успешно получить повторные биопсии у всех пациентов. Нельзя переоценить важность этих биопсий для продвижения науки вперед в эпоху, когда сейчас существуют инструменты для обеспечения значимой коррелятивной науки.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Недавние стратегии были сосредоточены на повышении эффективности гемцитабина либо за счет улучшения метода доставки, либо за счет комбинирования гемцитабина с другими агентами, не обладающими перекрестной резистентностью. Ряд комбинированных исследований фазы III гемцитабина в комбинации (с оксалиплатином и таргетной терапией бевацизумабом и цетуксимабом) был отрицательным, хотя и основан на поразительно положительных данных фазы II, полученных в онкологических центрах. Несколько исследований предполагают, что таксаны активны при раке поджелудочной железы, но рандомизированное исследование гемцитабина с таксанами не проводилось, вероятно, на том основании, что различия в фазе II были недостаточно убедительными. Разработка нового конъюгата таксана с альбумином, абраксана, с установленной активностью при раке молочной железы, побудила фон Хоффа провести II фазу испытаний гемцитабина/абраксана (6). Данные фазы I/II были очень многообещающими, с частотой ответа порядка 40%, с переносимой токсичностью и годовой выживаемостью около 48%. В настоящее время проводится исследование фазы III гемцитабина по сравнению с гемцитабином/абраксаном, и на основе этих многообещающих данных оно использовалось в качестве контрольной химиотерапии для предыдущих испытаний SU2C. Разработка более интенсивного, но токсичного режима (FOLFIRINOX) никоим образом не снижает энтузиазма в отношении этой основы химиотерапии, учитывая сопоставимую активность в исследованиях фазы II (7). Учитывая перспективность этой схемы и возможность существенного улучшения исхода с помощью дополнительных целенаправленных вмешательств, мы предлагаем продолжать использовать эту схему в текущем исследовании.

Особый интерес в распространении этих исследований на рак поджелудочной железы представляет обнаружение того, что ингибирование аутофагии особенно вредно для клеточных линий, несущих мутантный белок Kras. Дополнительные исследования в рамках проекта SU2C по раку поджелудочной железы показывают, что программа аутофагии активируется в присутствии мутантного Kras, что побуждает к тестированию этой стратегии в условиях, при которых Kras обычно (около 85%) мутирует (SU2C, неопубликованные данные). данные).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

119

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную распространенную или метастатическую аденокарциному поджелудочной железы.
  • Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, как это определено критериями RECIST, как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) как 20 мм с помощью обычных методов на КТ или МРТ. Одной высоты маркера (CA19-9 или CEA) недостаточно для входа.
  • Пациенты, возможно, ранее проходили адъювантное лечение рака поджелудочной железы. Последняя доза химиотерапии должна быть введена за 4 месяца до включения в исследование.
  • Пациенты с предшествующей лучевой терапией приемлемы. С момента проведения лучевой терапии должно пройти не менее 4 месяцев, и все признаки токсичности должны исчезнуть.
  • Пациенты должны быть старше 18 лет.
  • Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0-1.

  • Следующие требуемые начальные лабораторные показатели должны быть получены в течение 4 недель после начала лечения:

    • Гранулоциты 1500/мл
    • Количество тромбоцитов 100 000/мл
    • Креатинин в 1,5 раза выше верхней границы нормы
    • Билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормы.
    • АСТ 5 x верхний предел нормы
  • Пациенты не должны быть беременными или кормящими, поскольку считается, что химиотерапия представляет значительный риск для плода/младенца.
  • У пациентов должна быть доступная первичная опухоль или метастазы, и они должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и после лечения (через 6–8 недель после начала).
  • Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более трех месяцев.
  • Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

  • Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
  • Известная аллергия на HCQ
  • Пациенты с предшествующим лечением абраксаном.
  • Пациенты, принимающие терапевтические дозы кумадина (1 мг в день). Разрешено использование в лечебных или профилактических целях низкомолекулярного гепарина или фрагмина.
  • Пациенты с известным дефицитом G6PD, тяжелым псориазом, порфирией, дегенерацией желтого пятна или тяжелой диабетической ретинопатией не подходят из-за потенциальной большей токсичности HCQ.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Гемцитабин/Абраксан/Гидроксихлорохин
Абраксан: 125 мг/м2 в/в инфузия в течение 30 минут в дни 1, 8, 15 Гемцитабин: 1000 мг/м2 в/в инфузия в течение 30–100 минут в дни 1, 8, 15 Д1
Лекарство: Гидроксихлорохин (HCQ)
Никаких других имен
Лекарство: Гемцитабин
Никаких других имен
Лекарство: Абраксейн
Никаких других имен
Экспериментальный: Гемцитабин/Абраксан
Абраксан: внутривенная инфузия 125 мг/м2 в течение 30 минут в дни 1, 8, 15 Гемцитабин: внутривенная инфузия 1000 мг/м2 в течение 30-100 минут в дни 1, 8, 15
Лекарство: Гемцитабин
Никаких других имен
Лекарство: Абраксейн
Никаких других имен

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Общая выживаемость
Временное ограничение: один год
один год

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Abramson Cancer Center at Penn Medicine

Следователи

  • Главный следователь: Peter O'Dwyer, MD, Abramson Cancer Center at Penn Medicine

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 декабря 2011 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 марта 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 марта 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

3 января 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

9 января 2012 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

10 января 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 июля 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 июля 2025 г.

Последняя проверка

1 июля 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • UPCC 19211

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться