Faza I/II/Farmakodynamiczne badanie hydroksychlorochiny w połączeniu z gemcytabiną/Abraxane w celu zahamowania autofagii w raku trzustki

W tym badaniu klinicznym fazy I/II badacze starają się pilotować dodanie hydroksychlorochiny (HCQ) do powszechnie stosowanej terapii pierwszego rzutu raka trzustki, gemcytabiny/nab-paklitakselu. Badacze planują wstępne określenie dawek tolerowanych i zbadają dawki 800 i 1200 mg/dobę w kolejnych kohortach po 6 pacjentów. Badacze będą oceniać toksyczność w sposób ciągły i określać dawkę dla badania fazy II w oparciu o standardowe kryteria toksyczności.

Korelacyjne punkty końcowe tego badania są ukierunkowane na farmakokinetykę HCQ i model farmakokinetyczny HCQ oparty na danych z kilku toczących się badań, a dane od tych pacjentów przyczynią się do udoskonalenia modelu. Badacze przeanalizują zarówno zmierzone, jak i przewidywane przez model wskaźniki pod kątem ich związku z indukcją autofagii. Autofagia zostanie oceniona jako nagromadzenie pęcherzyków autofagocytarnych w PMN leczonych pacjentów, wraz z indukcją ekspresji białek związanych z autofagią w analizie zachodniej, oznaczanej ilościowo za pomocą densytometrii. Badacze udokumentują wskaźniki odpowiedzi metabolicznej w wyniku leczenia, jako marker terapeutyczny, który może być związany ze stopniem hamowania autofagii. Ponieważ badacze wcześniej wykazali kluczową rolę JNK1 w indukcji autofagii przez chemioterapię, badacze przeanalizują archiwalne materiały nowotworowe, aby określić zmienność tego markera, jako punkt odniesienia dla potencjalnych przyszłych prób. Wreszcie, badanie to obejmie profilowanie metaboliczne za pomocą spektrometrii mas, które będzie związane z mutacjami (w tym Kras) w próbkach guza przed leczeniem. Analiza mutacji zostanie przeprowadzona poprzez ukierunkowane sekwencjonowanie lub sekwencjonowanie nowej generacji, a zapotrzebowanie na świeżą tkankę dla wszystkich tych punktów końcowych będzie wymagać od pacjentów wykonania biopsji przed leczeniem w 6-8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W poprzednim badaniu inhibitora Hh GDC-0973 z tą samą chemioterapią, badacze byli w stanie z powodzeniem uzyskać powtórne biopsje u wszystkich pacjentów. Nie można przecenić znaczenia tych biopsji dla posunięcia nauki do przodu w epoce, w której istnieją obecnie narzędzia zapewniające sensowną korelację naukową.