En fase I/II/farmakodynamisk studie av hydroksyklorokin i kombinasjon med gemcitabin/abraxane for å hemme autofagi ved kreft i bukspyttkjertelen

I denne kliniske fase I/II-studien søker etterforskerne å pilotere tillegget av Hydroxychloroquine (HCQ) til en vanlig brukt frontlinjebehandling av kreft i bukspyttkjertelen, gemcitabin/nab-paclitaxel. Etterforskerne planlegger en innkjøring for å definere tolerable doser, og vil utforske doser på 800 og 1200 mg/dag i påfølgende kohorter på 6 pasienter. Etterforskerne vil vurdere toksisitet kontinuerlig, og bestemme dosen for fase II-studien basert på standard toksisitetskriterier.

De korrelative endepunktene til denne studien er rettet mot farmakokinetikken til HCQ, og farmakokinetisk modell av HCQ basert på data fra flere pågående studier, og dataene fra disse pasientene vil bidra til å foredle modellen. Etterforskerne vil analysere både målte og modellpredikerte indekser for deres forhold til autofagi-induksjon. Autofagi vil bli vurdert som akkumulering av autofagocytiske vesikler i PMN-ene til behandlede pasienter, sammen med induksjon av ekspresjonen av autofagi-relaterte proteiner på western-analyse, kvantifisert ved densitometri. Etterforskerne vil dokumentere hastigheten på metabolsk respons som en konsekvens av behandlingen, som en terapeutisk markør som kan være relatert til graden av autofagi-hemming. Siden etterforskerne tidligere har vist en nøkkelrolle til JNK1 i induksjon av autofagi ved kjemoterapi, vil etterforskerne analysere arkivsvulstmaterialer for å bestemme variabiliteten i denne markøren, som en baseline for potensielle fremtidige forsøk. Til slutt vil denne studien inkludere metabolsk profilering ved massespektrometri, som vil være relatert til mutasjoner (inkludert Kras) i tumorprøver før behandling. Mutasjonsanalyse vil bli utført ved målrettet sekvensering eller ved neste generasjons sekvensering, og behovet for friskt vev for alle disse endepunktene vil kreve at pasienter får utført en biopsi før behandling 6-8 uker etter behandlingsstart. I den forrige studien av Hh-hemmeren GDC-0973 med samme kjemoterapi, var etterforskerne i stand til å oppnå gjentatte biopsier på alle pasienter. Betydningen av disse biopsiene, for å flytte vitenskapen fremover i en tid der verktøyene nå eksisterer for å gi meningsfull korrelativ vitenskap, kan ikke overvurderes.