Un estudio de fase I/II/farmacodinámico de hidroxicloroquina en combinación con gemcitabina/Abraxane para inhibir la autofagia en el cáncer de páncreas

En este ensayo clínico de fase I/II, los investigadores buscan probar la adición de hidroxicloroquina (HCQ) a una terapia de primera línea de uso común para el cáncer de páncreas, gemcitabina/nab-paclitaxel. Los investigadores planean un período previo para definir las dosis tolerables y explorarán dosis de 800 y 1200 mg/día en cohortes sucesivas de 6 pacientes. Los investigadores evaluarán la toxicidad continuamente y determinarán la dosis para el ensayo de Fase II en función de los criterios de toxicidad estándar.

Los criterios de valoración correlativos de este ensayo están dirigidos a la farmacocinética de HCQ y al modelo farmacocinético de HCQ basado en datos de varios ensayos en curso, y los datos de estos pacientes contribuirán a perfeccionar el modelo. Los investigadores analizarán los índices medidos y predichos por el modelo para determinar su relación con la inducción de la autofagia. La autofagia se evaluará como la acumulación de vesículas autofagocíticas en los PMN de los pacientes tratados, junto con la inducción de la expresión de proteínas relacionadas con la autofagia en análisis western, cuantificadas por densitometría. Los investigadores documentarán las tasas de respuesta metabólica como consecuencia del tratamiento, como marcador terapéutico que puede estar relacionado con el grado de inhibición de la autofagia. Dado que los investigadores demostraron previamente un papel clave de JNK1 en la inducción de la autofagia por quimioterapia, los investigadores analizarán los materiales tumorales de archivo para determinar la variabilidad en este marcador, como referencia para posibles ensayos futuros. Finalmente, este estudio incorporará perfiles metabólicos por espectrometría de masas, que se relacionarán con mutaciones (incluido Kras) en muestras de tumores previas al tratamiento. El análisis mutacional se logrará mediante secuenciación dirigida o secuenciación de próxima generación, y la necesidad de tejido fresco para todos estos criterios de valoración requerirá que los pacientes se sometan a una biopsia antes del tratamiento a las 6-8 semanas después de comenzar el tratamiento. En el estudio anterior del inhibidor de Hh GDC-0973 con la misma quimioterapia, los investigadores pudieron obtener biopsias repetidas con éxito en todos los pacientes. No se puede subestimar la importancia de estas biopsias, para hacer avanzar la ciencia en una era en la que ahora existen las herramientas para proporcionar una ciencia correlativa significativa.