Uno studio di fase I/II/farmacodinamica sull'idrossiclorochina in combinazione con gemcitabina/Abraxane per inibire l'autofagia nel cancro del pancreas

In questo studio clinico di fase I/II, i ricercatori cercano di pilotare l'aggiunta di idrossiclorochina (HCQ) a una terapia di prima linea comunemente usata per il cancro al pancreas, gemcitabina/nab-paclitaxel. I ricercatori pianificano un run-in per definire le dosi tollerabili ed esploreranno dosi di 800 e 1200 mg/giorno in coorti successive di 6 pazienti. Gli investigatori valuteranno continuamente la tossicità e determineranno la dose per lo studio di Fase II sulla base di criteri di tossicità standard.

Gli endpoint correlati di questo studio sono diretti alla farmacocinetica di HCQ e al modello farmacocinetico di HCQ basato sui dati di diversi studi in corso e i dati di questi pazienti contribuiranno a perfezionare il modello. Gli investigatori analizzeranno sia gli indici misurati che quelli previsti dal modello per la loro relazione con l'induzione dell'autofagia. L'autofagia sarà valutata come l'accumulo di vescicole autofagocitiche nei PMN dei pazienti trattati, insieme all'induzione dell'espressione di proteine ​​correlate all'autofagia all'analisi western, quantificata mediante densitometria. Gli investigatori documenteranno i tassi di risposta metabolica come conseguenza del trattamento, come marker terapeutico che potrebbe essere correlato al grado di inibizione dell'autofagia. Poiché i ricercatori hanno precedentemente dimostrato un ruolo chiave di JNK1 nell'induzione dell'autofagia mediante la chemioterapia, i ricercatori analizzeranno i materiali tumorali d'archivio per determinare la variabilità in questo marcatore, come base per potenziali studi futuri. Infine, questo studio incorporerà la profilazione metabolica mediante spettrometria di massa, che sarà correlata alle mutazioni (incluso Kras) nei campioni tumorali pretrattamento. L'analisi mutazionale verrà eseguita mediante sequenziamento mirato o mediante sequenziamento di nuova generazione e la necessità di tessuto fresco per tutti questi endpoint richiederà ai pazienti di sottoporsi a una biopsia prima del trattamento a 6-8 settimane dall'inizio del trattamento. Nel precedente studio dell'inibitore Hh GDC-0973 con la stessa chemioterapia, i ricercatori sono stati in grado di ottenere biopsie ripetute con successo su tutti i pazienti. L'importanza di queste biopsie, per far progredire la scienza in un'era in cui ora esistono gli strumenti per fornire una scienza correlata significativa, non può essere sopravvalutata.