Eine pharmakodynamische Phase-I/II-Studie mit Hydroxychloroquin in Kombination mit Gemcitabin/Abraxane zur Hemmung der Autophagie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

In dieser klinischen Phase-I/II-Studie versuchen die Forscher, den Zusatz von Hydroxychloroquin (HCQ) zu einer häufig verwendeten Erstlinientherapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Gemcitabin/nab-Paclitaxel, zu testen. Die Prüfärzte planen einen Run-in, um tolerierbare Dosen zu definieren, und werden Dosen von 800 und 1200 mg/Tag in aufeinanderfolgenden Kohorten von 6 Patienten untersuchen. Die Prüfärzte werden die Toxizität kontinuierlich bewerten und die Dosis für die Phase-II-Studie auf der Grundlage von Standardtoxizitätskriterien bestimmen.

Die korrelativen Endpunkte dieser Studie beziehen sich auf die Pharmakokinetik von HCQ und das pharmakokinetische Modell von HCQ auf der Grundlage von Daten aus mehreren laufenden Studien, und die Daten dieser Patienten werden zur Verfeinerung des Modells beitragen. Die Forscher werden sowohl gemessene als auch modellvorhergesagte Indizes auf ihre Beziehung zur Autophagie-Induktion analysieren. Die Autophagie wird als Akkumulation von autophagozytischen Vesikeln in den PMNs der behandelten Patienten bewertet, zusammen mit der Induktion der Expression von Autophagie-bezogenen Proteinen bei Western-Analyse, quantifiziert durch Densitometrie. Die Forscher dokumentieren die Geschwindigkeit der metabolischen Reaktion als Folge der Behandlung als therapeutischen Marker, der mit dem Grad der Autophagiehemmung zusammenhängen kann. Da die Forscher zuvor eine Schlüsselrolle von JNK1 bei der Induktion der Autophagie durch Chemotherapie nachgewiesen haben, werden die Forscher archiviertes Tumormaterial analysieren, um die Variabilität dieses Markers als Grundlage für mögliche zukünftige Studien zu bestimmen. Schließlich wird diese Studie ein metabolisches Profiling durch Massenspektrometrie umfassen, das mit Mutationen (einschließlich Kras) in Tumorproben vor der Behandlung in Verbindung gebracht wird. Die Mutationsanalyse wird durch gezielte Sequenzierung oder durch Next-Generation-Sequenzierung durchgeführt, und der Bedarf an frischem Gewebe für alle diese Endpunkte erfordert, dass die Patienten vor der Behandlung 6-8 Wochen nach Beginn der Behandlung eine Biopsie durchführen lassen. In der vorherigen Studie des Hh-Hemmers GDC-0973 mit der gleichen Chemotherapie konnten die Forscher bei allen Patienten erfolgreich wiederholte Biopsien erhalten. Die Bedeutung dieser Biopsien, um die Wissenschaft in einer Zeit voranzubringen, in der es jetzt die Werkzeuge gibt, um aussagekräftige korrelative Wissenschaft zu liefern, kann nicht genug betont werden.