Een fase I/II/farmacodynamische studie van hydroxychloroquine in combinatie met gemcitabine/Abraxane om autofagie bij alvleesklierkanker te remmen

In deze Fase I/II klinische studie proberen de onderzoekers de toevoeging van Hydroxychloroquine (HCQ) aan een veelgebruikte eerstelijnsbehandeling van alvleesklierkanker, gemcitabine/nab-paclitaxel, te testen. De onderzoekers plannen een run-in om aanvaardbare doses te definiëren en zullen doses van 800 en 1200 mg/dag onderzoeken in opeenvolgende cohorten van 6 patiënten. De onderzoekers zullen de toxiciteit continu beoordelen en de dosis voor de fase II-studie bepalen op basis van standaard toxiciteitscriteria.

De correlatieve eindpunten van deze studie zijn gericht op de farmacokinetiek van HCQ en het farmacokinetische model van HCQ op basis van gegevens van verschillende lopende onderzoeken, en de gegevens van deze patiënten zullen bijdragen aan de verfijning van het model. De onderzoekers zullen zowel gemeten als model-voorspelde indices analyseren op hun relatie met autofagie-inductie. Autofagie zal worden beoordeeld als de accumulatie van autofagocytische blaasjes in de PMN's van behandelde patiënten, samen met de inductie van de expressie van autofagie-gerelateerde eiwitten op westerse analyse, gekwantificeerd door densitometrie. De onderzoekers zullen de snelheid van de metabolische respons als gevolg van de behandeling documenteren, als een therapeutische marker die mogelijk verband houdt met de mate van autofagieremming. Aangezien de onderzoekers eerder een sleutelrol van JNK1 bij de inductie van autofagie door chemotherapie hebben aangetoond, zullen de onderzoekers tumormateriaal uit het archief analyseren om de variabiliteit in deze marker te bepalen, als basis voor mogelijke toekomstige onderzoeken. Ten slotte zal deze studie metabole profilering door middel van massaspectrometrie omvatten, die gerelateerd zal zijn aan mutaties (waaronder Kras) in tumorspecimens voor de behandeling. Mutatieanalyse zal worden uitgevoerd door middel van gerichte sequentiëring of door sequentiëring van de volgende generatie, en de behoefte aan vers weefsel voor al deze eindpunten vereist dat patiënten een biopsie laten uitvoeren vóór de behandeling op 6-8 weken na het begin van de behandeling. In de eerdere studie van de Hh-remmer GDC-0973 met dezelfde chemotherapie konden de onderzoekers bij alle patiënten met succes herhaalde biopsieën verkrijgen. Het belang van deze biopsieën, om de wetenschap vooruit te helpen in een tijdperk waarin de instrumenten nu bestaan ​​om zinvolle correlatieve wetenschap te bieden, kan niet genoeg worden benadrukt.