En fas I/II/farmakodynamisk studie av hydroxiklorokin i kombination med gemcitabin/abraxane för att hämma autofagi vid pankreascancer

I denna kliniska fas I/II-studie försöker forskarna att pilotera tillägget av Hydroxychloroquine (HCQ) till en vanlig frontlinjebehandling av pankreascancer, gemcitabin/nab-paclitaxel. Utredarna planerar en inkörning för att definiera tolererbara doser, och kommer att undersöka doser på 800 och 1200 mg/dag i successiva kohorter om 6 patienter. Utredarna kommer att utvärdera toxicitet kontinuerligt och bestämma dosen för fas II-studien baserat på standardkriterier för toxicitet.

De korrelativa effektmåtten för denna studie är inriktade på farmakokinetiken för HCQ och den farmakokinetiska modellen för HCQ baserad på data från flera pågående studier, och data från dessa patienter kommer att bidra till att förfina modellen. Utredarna kommer att analysera både uppmätta och modellförutspådda index för deras förhållande till autofaginduktion. Autofagi kommer att bedömas som ackumulering av autofagocytiska vesiklar i PMN hos behandlade patienter, tillsammans med induktion av uttrycket av autofagirelaterade proteiner vid westernanalys, kvantifierad med densitometri. Utredarna kommer att dokumentera graden av metabolisk respons som en konsekvens av behandlingen, som en terapeutisk markör som kan vara relaterad till graden av autofaginhibering. Eftersom utredarna tidigare har visat en nyckelroll för JNK1 i induktionen av autofagi genom kemoterapi, kommer utredarna att analysera arkivtumörmaterial för att bestämma variabiliteten i denna markör, som en baslinje för potentiella framtida försök. Slutligen kommer denna studie att inkludera metabolisk profilering genom masspektrometri, som kommer att vara relaterad till mutationer (inklusive Kras) i tumörprover för förbehandling. Mutationsanalys kommer att utföras genom riktad sekvensering eller genom nästa generations sekvensering, och behovet av färsk vävnad för alla dessa endpoints kommer att kräva att patienter får en biopsi utförd före behandlingen 6-8 veckor efter påbörjad behandling. I den tidigare studien av Hh-hämmaren GDC-0973 med samma kemoterapi kunde utredarna erhålla upprepade biopsier framgångsrikt på alla patienter. Vikten av dessa biopsier, för att föra vetenskapen framåt i en tid där verktygen nu finns för att tillhandahålla meningsfull korrelativ vetenskap, kan inte överskattas.