Fáze I/II/farmakodynamická studie hydroxychlorochinu v kombinaci s gemcitabinem/abraxanem k inhibici autofagie u rakoviny pankreatu

V této fázi I/II klinické studie se výzkumníci snaží pilotně otestovat přidání hydroxychlorochinu (HCQ) k běžně používané přední linii léčby rakoviny slinivky břišní, gemcitabin/nab-paclitaxel. Vyšetřovatelé plánují zaběhnutí k definování tolerovatelných dávek a prozkoumají dávky 800 a 1200 mg/den v postupných kohortách 6 pacientů. Výzkumníci budou průběžně vyhodnocovat toxicitu a určovat dávku pro studii fáze II na základě standardních kritérií toxicity.

Korelační koncové body této studie jsou zaměřeny na farmakokinetiku HCQ a farmakokinetický model HCQ založený na datech z několika probíhajících studií a data od těchto pacientů přispějí k upřesnění modelu. Vyšetřovatelé budou analyzovat jak naměřené, tak modelově predikované indexy pro jejich vztah k indukci autofagie. Autofagie bude hodnocena jako akumulace autofagocytárních vezikul v PMN léčených pacientů spolu s indukcí exprese proteinů souvisejících s autofagií na western analýze, kvantifikované denzitometrií. Výzkumníci budou dokumentovat rychlost metabolické odpovědi jako důsledek léčby jako terapeutický marker, který může souviset se stupněm inhibice autofagie. Protože vyšetřovatelé již dříve prokázali klíčovou roli JNK1 při indukci autofagie chemoterapií, budou vyšetřovatelé analyzovat archivní nádorové materiály, aby určili variabilitu v tomto markeru jako základ pro potenciální budoucí studie. Nakonec tato studie začlení metabolické profilování pomocí hmotnostní spektrometrie, které bude souviset s mutacemi (včetně Kras) ve vzorcích nádorů před léčbou. Mutační analýza bude provedena cíleným sekvenováním nebo sekvenováním nové generace a potřeba čerstvé tkáně pro všechny tyto koncové body bude vyžadovat, aby pacienti podstoupili biopsii před léčbou 6-8 týdnů po zahájení léčby. V předchozí studii Hh inhibitoru GDC-0973 se stejnou chemoterapií byli výzkumníci schopni úspěšně získat opakované biopsie u všech pacientů. Důležitost těchto biopsií pro posun vědy kupředu v době, kdy nyní existují nástroje k poskytování smysluplné korelativní vědy, nelze přeceňovat.