Une étude pilote d'un inhibiteur de la voie Hedgehog (LDE-225) dans le cancer du pancréas résécable chirurgicalement

Critère d'intégration:

• Patients avec biopsie probable, cancer du pancréas résécable. Les patients devront subir une intervention chirurgicale au moins 14 jours après la signature du consentement.
• Les patients doivent donner leur consentement éclairé.
• Les patients doivent être âgés de plus de 18 ans et avoir un indice de performance ECOG ≤ 2 et une espérance de vie > 3 mois.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • NAN ≥1 500/µL
  • Plaquettes ≥100 000 /µL
  • Hémoglobine>10gm/dl
  • créatinine <1,5 X LSN
  • Créatine phosphokinase plasmatique (CK) < 1,5 x LSN
  • PT/PTT WNL
  • Les patients peuvent avoir une bilirubine anormale, qui est conclue par le chirurgien comme étant liée à une obstruction du canal biliaire, peut être inclus si la bilirubine < 3 X LSN.
  • Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN).

Critère d'exclusion

• Faible risque chirurgical en raison de comorbidités ou d'un mauvais indice de performance
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un antagoniste lissé (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie dans un délai inférieur à la durée du cycle utilisé pour ce traitement (par ex. <6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine-C) avant de commencer le médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large (y compris des radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
• Les patients qui ont reçu un traitement biologique (par ex. anticorps) ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Patients qui ont été traités avec un agent ciblé ≤ 5 t1/2 ou ≤ 4 semaines (selon la période la plus courte) avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• - Patients ayant reçu tout autre agent expérimental ≤ 5 t1/2 ou ≤ 4 semaines (selon la période la plus courte) avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Mauvaise prise orale et/ou incapacité à prendre des gélules
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale telle que la maladie de Chron ou la cholite ulcéreuse, le syndrome de l'intestin court, la maladie cœliaque pouvant altérer de manière significative l'absorption du LDE225
• Besoin urgent/urgent de chirurgie (< 7 jours)
• Maladie hépatique cirrhotique documentée, abus d'alcool en cours ou hépatite active ou aiguë connue

• Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Angine de poitrine dans les 3 mois
  • Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois
  • QTcF > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes sur l'ECG de dépistage
  • Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT prolongé
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
• Patients ayant eu un événement thromboembolique veineux (par exemple, embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) nécessitant une anticoagulation
• Présence d'une infection active ou utilisation systémique d'antibiotiques dans les 72 heures suivant l'inscription.
• Condition ou maladie comorbide importante qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou interférerait avec l'étude. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la septicémie, une maladie cardiaque ou pulmonaire importante récente ou d'autres conditions.
• Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Hypersensibilité connue au LDE-225 ou à l'un des excipients du LDE-225
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patients recevant un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du CYP3A4/5 ou des médicaments métabolisés par le CYP2B6 ou le CYP2C9 qui ont un index thérapeutique étroit et qui ne peuvent pas être interrompus avant de commencer le traitement par LDE225. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 doivent être arrêtés au moins 7 jours et les puissants inducteurs du CYP3A/5 pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par LDE225.

• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale) ou si vous prenez un traitement concomitant avec des médicaments reconnus pour provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de l'HMG-CoA (statines), le clofibrate et le gemfibrozil, et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 2 semaines avant de commencer le traitement LDE225. S'il est essentiel que le patient reste sous statine pour contrôler l'hyperlipidémie, seule la pravastatine peut être utilisée avec une prudence supplémentaire.

  b) Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau programme d'exercice intense après le début du traitement à l'étude. NB : Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par LDE225.

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période.
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.

Deuxième étape Biopsie adéquate à l'aiguille fine