Un estudio piloto de un inhibidor de la vía Hedgehog (LDE-225) en el cáncer de páncreas resecable quirúrgicamente

Criterios de inclusión:

• Pacientes con probable biopsia de cáncer de páncreas resecable. Se espera que los pacientes se sometan a cirugía un mínimo de 14 días después de firmar el consentimiento.
• Los pacientes deben dar su consentimiento informado.
• Los pacientes deben ser mayores de 18 años y tener un estado funcional ECOG ≤2 y una esperanza de vida > 3 meses.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • RAN ≥1,500 /µL
  • Plaquetas ≥100.000 /µL
  • Hemoglobina>10gm/dl
  • creatinina <1,5 X LSN
  • Creatina fosfocinasa (CK) plasmática < 1,5 x LSN
  • PT/PTT WNL
  • Los pacientes pueden tener una bilirrubina anormal, que el cirujano concluye que está relacionada con una obstrucción de los conductos biliares; puede incluirse si la bilirrubina es < 3 X LSN.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x límite superior normal (LSN).

Criterio de exclusión

• Bajo riesgo quirúrgico debido a comorbilidades o mal estado funcional
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un antagonista alisado, (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Pacientes que han recibido quimioterapia dentro de un período de tiempo < la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (p. <6 semanas para nitrosoureas, mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Pacientes que han recibido terapia biológica (p. anticuerpos) ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que han sido tratados con un agente dirigido ≤ 5 t1/2 o ≤ 4 semanas (lo que sea más corto) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Pacientes que hayan recibido cualquier otro agente en investigación ≤ 5 t1/2 o ≤ 4 semanas (lo que sea más corto) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Mala ingesta oral y/o incapacidad para tomar cápsulas
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal como la enfermedad de Chron o colitis ulcerosa, síndrome de intestino corto, enfermedad celiaca que puede alterar significativamente la absorción de LDE225
• Necesidad urgente/emergente de cirugía (< 7 días)
• Enfermedad hepática cirrótica documentada, abuso de alcohol en curso o hepatitis activa o aguda conocida

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Angina de pecho dentro de los 3 meses
  • Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses
  • QTcF > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en el ECG de detección
  • Antecedentes médicos de anomalías en el ECG clínicamente significativas o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado
  • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
• Pacientes que han tenido un evento tromboembólico venoso (p. ej., embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) que requieren anticoagulación
• Presencia de infección activa o uso sistémico de antibióticos dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción.
• Condición o enfermedad comórbida significativa que, a juicio del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, sepsis, enfermedad cardíaca o pulmonar significativa reciente u otras afecciones.
• Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Hipersensibilidad conocida a LDE-225, o cualquiera de los excipientes en LDE-225
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Pacientes que estén recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de CYP3A4/5 o medicamentos metabolizados por CYP2B6 o CYP2C9 que tienen un índice terapéutico estrecho y que no se pueden suspender antes de comenzar el tratamiento con LDE225. Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben interrumpirse al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A/5 durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225.

• Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con fármacos que se sabe que causan rabdomiólisis, como los inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozilo, y que no pueden suspenderse al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225. Si es esencial que el paciente permanezca con una estatina para controlar la hiperlipidemia, solo se puede usar pravastatina con especial precaución.

  b) Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después del inicio del tratamiento del estudio. NB: Durante el tratamiento con LDE225, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 4 meses después de suspender el tratamiento del estudio.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 6 meses después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.

Paso dos Biopsia con aguja fina adecuada