Eine Pilotstudie eines Hedgehog-Pathway-Inhibitors (LDE-225) bei chirurgisch resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit biopsieverdächtigem, resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich mindestens 14 Tage nach Unterzeichnung der Einwilligung einer Operation unterziehen.
• Die Patienten müssen eine informierte Zustimmung geben.
• Die Patienten müssen über 18 Jahre alt sein und einen ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 und eine Lebenserwartung von > 3 Monaten haben.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • ANC ≥1.500/µL
  • Thrombozyten ≥100.000 /µL
  • Hämoglobin > 10 g/dl
  • Kreatinin < 1,5 X ULN
  • Plasma-Kreatinphosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
  • PT/PTT WNL
  • Patienten können anormales Bilirubin haben, was nach Ansicht des Chirurgen mit einer Gallengangsobstruktion in Zusammenhang steht, und kann eingeschlossen werden, wenn Bilirubin < 3 x ULN ist.
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

Ausschlusskriterien

• Geringes Operationsrisiko aufgrund von Komorbiditäten oder schlechtem Leistungsstatus
• Patienten, die zuvor mit einem geglätteten Antagonisten behandelt wurden (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Patienten, die eine Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums erhalten haben, der < der für diese Behandlung verwendeten Zykluslänge ist (z. <6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die eine Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Patienten, die eine biologische Therapie erhalten haben (z. Antikörper) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die mit einem zielgerichteten Wirkstoff ≤ 5 t1/2 oder ≤ 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Studienmedikation behandelt wurden oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die andere Prüfsubstanzen ≤ 5 t1/2 oder ≤ 4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Schlechte orale Einnahme und/oder Unfähigkeit, Kapseln einzunehmen
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankungen wie Morbus Crohn oder Cholitis ulcerosa, Kurzdarmsyndrom, Sprue-Zöliakie, die die Resorption von LDE225 erheblich verändern können
• Dringende/auffällige Notwendigkeit einer Operation (< 7 Tage)
• Dokumentierte Leberzirrhose, anhaltender Alkoholmissbrauch oder bekannte aktive oder akute Hepatitis

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten
  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten
  • QTcF > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen im Screening-EKG
  • Eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familiengeschichte mit verlängertem QT-Intervall-Syndrom
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte)
• Patienten, die ein venöses thromboembolisches Ereignis hatten (z. B. Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose), das eine Antikoagulation erforderte
• Vorhandensein einer aktiven Infektion oder systemischer Anwendung von Antibiotika innerhalb von 72 Stunden nach der Registrierung.
• Signifikanter komorbider Zustand oder Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Sepsis, kürzlich aufgetretene signifikante Herz- oder Lungenerkrankungen oder andere Zustände.
• Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen LDE-225 oder einen der sonstigen Bestandteile von LDE-225
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, oder Medikamente, die von CYP2B6 oder CYP2C9 metabolisiert werden, die eine geringe therapeutische Breite haben und die vor Beginn der Behandlung mit LDE225 nicht abgesetzt werden können. Medikamente, die starke CYP3A4/5-Hemmer sind, sollten mindestens 7 Tage und starke CYP3A/5-Induktoren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit LDE225 abgesetzt werden.

• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen eine Rhabdomyolyse verursachen, wie HMG-CoA-Inhibitoren (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil, und die nicht mindestens 2 Wochen lang abgesetzt werden können vor Beginn der LDE225-Behandlung. Wenn es unbedingt erforderlich ist, dass der Patient zur Kontrolle der Hyperlipidämie ein Statin einnimmt, darf nur Pravastatin mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

  b) Patienten, die beabsichtigen, nach Beginn der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen. NB: Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, sollten während der LDE225-Behandlung vermieden werden.

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 4 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.

Schritt Zwei Angemessene Feinnadelbiopsie