Um estudo piloto de um inibidor da via Hedgehog (LDE-225) em câncer de pâncreas ressecável cirurgicamente

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer pancreático provável e ressecável por biópsia. Espera-se que os pacientes sejam submetidos à cirurgia no mínimo 14 dias após a assinatura do consentimento.
• Os pacientes devem dar consentimento informado.
• Os pacientes devem ter mais de 18 anos e ter um status de desempenho ECOG ≤2 e expectativa de vida > 3 meses.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • ANC ≥1.500 /µL
  • Plaquetas ≥100.000 /µL
  • Hemoglobina>10gm/dl
  • creatinina <1,5 X LSN
  • Creatina fosfoquinase plasmática (CK) <1,5 x LSN
  • PT/PTT WNL
  • Os pacientes podem ter bilirrubina anormal, que o cirurgião conclui estar relacionada à obstrução ductal biliar, podem ser incluídos se a bilirrubina < 3 X LSN.
  • Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 x limite superior da normalidade (LSN).

Critério de exclusão

• Baixo risco cirúrgico devido a comorbidades ou mau desempenho
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um antagonista suavizado (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Pacientes que receberam quimioterapia em um período de tempo < a duração do ciclo usado para esse tratamento (por exemplo, <6 semanas para nitrosouréias, mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Pacientes que receberam terapia biológica (por exemplo, anticorpos) ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que foram tratados com um agente direcionado ≤ 5 t1/2 ou ≤ 4 semanas (o que for menor) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam qualquer outro agente experimental ≤ 5 t1/2 ou ≤ 4 semanas (o que for menor) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Má ingestão oral e/ou incapacidade de tomar cápsulas
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal, como doença de Chron ou colite ulcerativa, síndrome do intestino curto, doença celíaca que pode alterar significativamente a absorção de LDE225
• Necessidade urgente/emergente de cirurgia (< 7 dias)
• Doença hepática cirrótica documentada, abuso contínuo de álcool ou hepatite ativa ou aguda conhecida

• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina pectoris em 3 meses
  • Infarto agudo do miocárdio em 3 meses
  • QTcF > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres no ECG de triagem
  • Um histórico médico de anormalidades clinicamente significativas no ECG ou um histórico familiar de síndrome do intervalo QT prolongado
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
• Pacientes que tiveram um evento tromboembólico venoso (por exemplo, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) que requerem anticoagulação
• Presença de infecção ativa ou uso sistêmico de antibióticos em até 72 horas após a inscrição.
• Condição ou doença comórbida significativa que, no julgamento do investigador, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a sepse, doença cardíaca ou pulmonar significativa recente ou outras condições.
• Positividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Hipersensibilidade conhecida ao LDE-225 ou a qualquer um dos excipientes do LDE-225
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos sabidamente inibidores ou indutores moderados e fortes de CYP3A4/5 ou medicamentos metabolizados por CYP2B6 ou CYP2C9 que têm índice terapêutico estreito e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com LDE225. Os medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e os fortes indutores de CYP3A/5 por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225.

• Pacientes com distúrbios neuromusculares (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, como inibidores de HMG CoA (estatinas), clofibrato e gemfibrozil, e que não podem ser descontinuados por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225. Se for essencial que o paciente permaneça com uma estatina para controlar a hiperlipidemia, apenas a pravastatina pode ser usada com cautela extra.

  b) Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após o início do tratamento do estudo. NB: Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com LDE225.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 4 meses após a interrupção do tratamento em estudo.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto estiverem tomando o medicamento e por 6 meses após a interrupção do tratamento e não devem gerar filhos nesse período.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.

Etapa dois Biópsia por agulha fina adequada