Badanie pilotażowe inhibitora szlaku Hedgehog (LDE-225) w chirurgicznie resekcyjnym raku trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z prawdopodobnym w biopsji, resekcyjnym rakiem trzustki. Oczekuje się, że pacjenci będą poddani operacji minimum 14 dni po podpisaniu zgody.
• Pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę.
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat, stan sprawności ECOG ≤2 i oczekiwaną długość życia > 3 miesiące.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • ANC ≥1500 /µl
  • Płytki krwi ≥100 000 /µl
  • Hemoglobina >10gm/dl
  • kreatynina <1,5 x GGN
  • Kinaza kreatynowa (CK) w osoczu < 1,5 x GGN
  • PT/PTT WNL
  • Pacjenci mogą mieć nieprawidłowe stężenie bilirubiny, co według chirurga jest związane z niedrożnością dróg żółciowych, można uwzględnić, jeśli bilirubina < 3 x ULN.
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 x górna granica normy (GGN).

Kryteria wyłączenia

• Niskie ryzyko chirurgiczne z powodu chorób współistniejących lub złego stanu sprawności
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie antagonistą wygładzającym (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię w okresie krótszym niż długość cyklu zastosowanego w tym leczeniu (np. <6 tygodni w przypadku nitrozomoczników, mitomycyny-C) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię szerokopolową (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię polową w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Pacjenci, którzy otrzymali terapię biologiczną (np. przeciwciał) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy byli leczeni lekiem celowanym przez ≤ 5 t1/2 lub ≤ 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek inne leki badane ≤ 5 t1/2 lub ≤ 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Niewłaściwe przyjmowanie doustne i/lub niemożność przyjmowania kapsułek
• Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, taka jak choroba przewlekła lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół krótkiego jelita, choroba trzewna, która może znacząco zmieniać wchłanianie LDE225
• Pilna/nagła potrzeba operacji (< 7 dni)
• Udokumentowana marskość wątroby, trwające nadużywanie alkoholu lub znane czynne lub ostre zapalenie wątroby

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Angina pectoris w ciągu 3 miesięcy
  • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy
  • QTcF > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet w przesiewowym EKG
  • Historia medyczna klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG lub wywiad rodzinny zespołu wydłużonego odstępu QT
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Pacjenci, u których wystąpił żylny incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich) wymagający leczenia przeciwzakrzepowego
• Obecność czynnej infekcji lub ogólnoustrojowe stosowanie antybiotyków w ciągu 72 godzin od włączenia.
• Znaczący współistniejący stan lub choroba, która w ocenie badacza naraziłaby pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłóciłaby badanie. Przykłady obejmują między innymi posocznicę, niedawną poważną chorobę serca lub płuc lub inne stany.
• Znany pozytywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).
• Znana nadwrażliwość na LDE-225 lub którąkolwiek substancję pomocniczą LDE-225
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 lub lekami metabolizowanymi przez CYP2B6 lub CYP2C9, które mają wąski indeks terapeutyczny i których nie można odstawić przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 należy odstawić na co najmniej 7 dni, a silne induktory CYP3A/5 na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225.

• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni) lub są jednocześnie leczeni lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, takimi jak inhibitory HMG-CoA (statyny), klofibrat i gemfibrozyl, których nie można odstawić przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Jeśli konieczne jest, aby pacjent przyjmował statyny w celu kontrolowania hiperlipidemii, z zachowaniem szczególnej ostrożności można stosować tylko prawastatynę.

  b) Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem. Uwaga: podczas leczenia LDE225 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu.

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia badanym lekiem.
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka.
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.

Krok drugi Odpowiednia biopsja cienkoigłowa