Pilotní studie inhibitoru Hedgehog Pathway Inhibitor (LDE-225) u chirurgicky resekovatelného karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s biopsií pravděpodobným, resekabilním karcinomem pankreatu. Očekává se, že pacienti podstoupí operaci minimálně 14 dní po podpisu souhlasu.
• Pacienti musí dát informovaný souhlas.
• Pacienti musí být starší 18 let a mít výkonnostní stav ECOG ≤2 a očekávanou délku života > 3 měsíce.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • ANC ≥1 500 /ul
  • Krevní destičky ≥100 000 /ul
  • Hemoglobin > 10 g/dl
  • kreatinin <1,5 x ULN
  • Plazmatická kreatinfosfokináza (CK) < 1,5 x ULN
  • PT/PTT WNL
  • Pacienti mohou mít abnormální bilirubin, o kterém chirurg usoudí, že souvisí s obstrukcí žlučovodů, mohou být zahrnuti, pokud je bilirubin < 3 X ULN.
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x horní hranice normy (ULN).

Kritéria vyloučení

• Nízké chirurgické riziko v důsledku komorbidit nebo špatného stavu výkonnosti
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni vyhlazeným antagonistou (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během období, které je < délka cyklu použitého pro tuto léčbu (např. <6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin-C) před zahájením studovaného léku nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové léčby
• Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku, nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
• Pacienti, kteří podstoupili biologickou léčbu (např. protilátky) ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří byli léčeni cílenou látkou ≤ 5 t1/2 nebo ≤ 4 týdny (podle toho, co je kratší) před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří před zahájením studie užívali jakékoli jiné zkoumané látky ≤ 5 t1/2 nebo ≤ 4 týdny (podle toho, co je kratší) nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Špatný perorální příjem a/nebo neschopnost užívat tobolky
• Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, jako je Chronova choroba nebo ulcerózní cholitida, syndrom krátkého střeva, onemocnění celiakální sprue, které může významně změnit absorpci LDE225
• Urgentní/naléhavá potřeba chirurgického zákroku (< 7 dní)
• Zdokumentované cirhotické onemocnění jater, pokračující zneužívání alkoholu nebo známá aktivní nebo akutní hepatitida

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Angina pectoris do 3 měsíců
  • Akutní infarkt myokardu do 3 měsíců
  • QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy na screeningovém EKG
  • Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu
  • Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
• Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolickou příhodu (např. plicní embolii nebo hlubokou žilní trombózu) vyžadující antikoagulaci
• Přítomnost aktivní infekce nebo systémové užívání antibiotik do 72 hodin od zařazení.
• Významný komorbidní stav nebo onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího pacienta vystavilo nepřiměřenému riziku nebo by narušilo studii. Příklady zahrnují, aniž by byl výčet omezující, sepsi, nedávné významné srdeční nebo plicní onemocnění nebo jiné stavy.
• Známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
• Známá přecitlivělost na LDE-225 nebo na kteroukoli pomocnou látku LDE-225
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacienti, kteří dostávají léčbu léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 nebo léky metabolizovanými CYP2B6 nebo CYP2C9, které mají úzký terapeutický index a které nelze před zahájením léčby LDE225 vysadit. Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň 7 dní a silné induktory CYP3A/5 alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225.

• Pacienti s neuromuskulárními poruchami (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie) nebo jsou souběžně léčeni léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, jako jsou inhibitory HMG CoA (statiny), klofibrát a gemfibrozil, a které nelze přerušit alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225. Pokud je nezbytné, aby pacient zůstal na statinu ke kontrole hyperlipidemie, lze se zvýšenou opatrností používat pouze pravastatin.

  b) Pacienti, kteří plánují po zahájení studijní léčby zahájit nový namáhavý cvičební režim. Poznámka: Během léčby LDE225 je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě.

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 4 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku během užívání léku a 6 měsíců po ukončení léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.

Druhý krok Adekvátní biopsie jemnou jehlou