En pilotundersøgelse af en Hedgehog Pathway Inhibitor (LDE-225) i kirurgisk resektabel bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med biopsi sandsynlig, resektabel bugspytkirtelkræft. Patienter forventes at blive opereret mindst 14 dage efter at have underskrevet samtykke.
• Patienter skal give informeret samtykke.
• Patienter skal være over 18 og have en ECOG-præstationsstatus ≤2 og forventet levetid > 3 måneder.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • ANC ≥1.500/µL
  • Blodplader ≥100.000 /µL
  • Hæmoglobin >10gm/dl
  • kreatinin <1,5 X ULN
  • Plasma kreatin phosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
  • PT/PTT WNL
  • Patienter kan have unormalt bilirubin, som af kirurgen konkluderes at være relateret til galdegangobstruktion, kan inkluderes, hvis bilirubin < 3 X ULN.
  • Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN).

Eksklusionskriterier

• Dårlig kirurgisk risiko på grund af komorbiditeter eller dårlig præstationsstatus
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en glattet antagonist, (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Patienter, der har modtaget kemoterapi inden for et tidsrum, der er < den cykluslængde, der blev brugt til den pågældende behandling (f. <6 uger for nitrosoureas, mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Patienter, der har modtaget biologisk behandling (f. antistoffer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Patienter, der er blevet behandlet med et målrettet middel ≤ 5 t1/2 eller ≤ 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Patienter, der har modtaget andre forsøgsmidler ≤ 5 t1/2 eller ≤ 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Dårligt oralt indtag og/eller manglende evne til at tage kapsler
• Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom såsom Chron's Disease eller Ulcerøs Kolitis, short-gut syndrome, cøliaki sprue-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​LDE225 væsentligt
• Akut/akut behov for operation (< 7 dage)
• Dokumenteret cirrotisk leversygdom, igangværende alkoholmisbrug eller kendt aktiv eller akut hepatitis

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Angina pectoris inden for 3 måneder
  • Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder
  • QTcF > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder på screenings-EKG
  • En tidligere sygehistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie med forlænget QT-intervalsyndrom
  • Andre klinisk signifikante hjertesygdomme (f. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
• Patienter, der har haft en venøs tromboembolisk hændelse (f.eks. lungeemboli eller dyb venetrombose), der har krævet antikoagulering
• Tilstedeværelse af aktiv infektion eller systemisk brug af antibiotika inden for 72 timer efter tilmelding.
• Betydelig komorbid tilstand eller sygdom, som efter investigatorens vurdering ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsen. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til sepsis, nylig signifikant hjerte- eller lungesygdom eller andre tilstande.
• Kendt human immundefekt virus (HIV) positivitet
• Kendt overfølsomhed over for LDE-225 eller et eller flere af hjælpestofferne i LDE-225
• Gravide eller ammende kvinder.
• Patienter, der modtager behandling med medicin, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 eller lægemidler metaboliseret af CYP2B6 eller CYP2C9, som har et snævert terapeutisk indeks, og som ikke kan seponeres, før behandling med LDE225 påbegyndes. Medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere, bør seponeres i mindst 7 dage og stærke CYP3A/5-inducere i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med LDE225.

• Patienter, der har neuromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er i samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rhabdomyolyse, såsom HMG CoA-hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres i mindst 2 uger før LDE225-behandling påbegyndes. Hvis det er vigtigt, at patienten bliver på et statin for at kontrollere hyperlipidæmi, må kun pravastatin anvendes med ekstra forsigtighed.

  b) Patienter, der planlægger at påbegynde et nyt anstrengende træningsregime efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. NB: Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med LDE225.

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 4 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling.
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 6 måneder efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.

Trin to Tilstrækkelig finnålsbiopsi