Een pilootstudie van een Hedgehog Pathway Inhibitor (LDE-225) bij chirurgisch resectabele pancreaskanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met biopsie waarschijnlijke, reseceerbare alvleesklierkanker. Van patiënten wordt verwacht dat ze minimaal 14 dagen na ondertekening van de toestemming geopereerd worden.
• Patiënten moeten geïnformeerde toestemming geven.
• Patiënten moeten ouder zijn dan 18 jaar en een ECOG-prestatiestatus van ≤ 2 en een levensverwachting van > 3 maanden hebben.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • ANC ≥1.500 /µL
  • Bloedplaatjes ≥100.000 /µL
  • Hemoglobine>10gm/dl
  • creatinine <1,5 X ULN
  • Plasmacreatinefosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
  • PT/PTT WNL
  • Patiënten kunnen abnormaal bilirubine hebben, waarvan de chirurg concludeert dat het verband houdt met galwegobstructie. Dit kan worden opgenomen als bilirubine < 3 x ULN.
  • Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN).

Uitsluitingscriteria

• Slecht chirurgisch risico als gevolg van comorbiditeiten of een slechte prestatiestatus
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een afgevlakte antagonist (GDC-0449 (Genentech), IPI-926 (Infinity).
• Patiënten die chemotherapie hebben gekregen binnen een tijdsperiode < de cyclusduur die voor die behandeling is gebruikt (bijv. <6 weken voor nitrosourea, mitomycine-C) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die breedveldradiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) ≤ 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Patiënten die biologische therapie hebben gekregen (bijv. antilichamen) ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die zijn behandeld met een gericht middel ≤ 5 t1/2 of ≤ 4 weken (welke korter is) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen ≤ 5 t1/2 of ≤ 4 weken (wat korter is) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Slechte orale inname en/of onvermogen om capsules in te nemen
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte zoals de ziekte van Crohn of ulceratieve cholitis, korte-darmsyndroom, coeliakie die de absorptie van LDE225 significant kan veranderen
• Dringende/spoedeisende operatieve noodzaak (< 7 dagen)
• Gedocumenteerde levercirrose, aanhoudend alcoholmisbruik of bekende actieve of acute hepatitis

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Angina pectoris binnen 3 maanden
  • Acuut myocardinfarct binnen 3 maanden
  • QTcF > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen op het screening-ECG
  • Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis van verlengd QT-intervalsyndroom
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
• Patiënten die een veneuze trombo-embolische gebeurtenis hebben gehad (bijv. longembolie of diepe veneuze trombose) die anticoagulantia nodig hebben
• Aanwezigheid van actieve infectie of systemisch gebruik van antibiotica binnen 72 uur na inschrijving.
• Significante comorbide aandoening of ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt een onnodig risico zou geven of het onderzoek zou verstoren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sepsis, recente significante hart- of longziekte of andere aandoeningen.
• Bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Bekende overgevoeligheid voor LDE-225 of een van de hulpstoffen in LDE-225
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Patiënten die worden behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4/5 of geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6 of CYP2C9 en die een smalle therapeutische breedte hebben en die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met LDE225 is gestart. Medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn, moeten ten minste 7 dagen worden gestaakt en sterke CYP3A/5-inductoren gedurende ten minste 2 weken voordat de behandeling met LDE225 wordt gestart.

• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie) of gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolyse veroorzaken, zoals HMG-CoA-remmers (statines), clofibraat en gemfibrozil, en die niet kunnen worden stopgezet gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van de LDE225-behandeling. Als het essentieel is dat de patiënt op een statine blijft om hyperlipidemie onder controle te houden, mag alleen pravastatine met extra voorzichtigheid worden gebruikt.

  b) Patiënten die van plan zijn om na aanvang van de studiebehandeling aan een nieuw regime van zware oefeningen te beginnen. NB: Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van plasma-CK-spiegels, moeten worden vermeden tijdens behandeling met LDE225.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 4 maanden na het stoppen van de studiebehandeling.
• Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.

Stap twee Adequate fijne naaldbiopsie