INC280 et chlorhydrate d'erlotinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critère d'intégration:

• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage
• Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement documenté de NSCLC
• Doit avoir des preuves de l'expression de MET par hybridation in situ en fluorescence (FISH), score d'immunohistochimie MET (IHC) de 2-3+, réaction en chaîne par polymérase de transcriptase inverse (RT-PCR) ou mutation
• Le tissu tumoral pour les études corrélatives est obligatoire

• Les patients de la cohorte d'expansion A subiront une biopsie (qui est la norme de soins) au moment de la progression qui montre des preuves de positivité MET et répond aux critères de résistance acquise selon les critères de Jackman

  • A déjà reçu un traitement avec un erlotinib en monothérapie
  • Une tumeur qui héberge une mutation EGFR connue pour être associée à une sensibilité aux médicaments (c.-à-d. G719X, suppression de l'exon 19, L858R, L861Q)
  • Progression systémique de la maladie (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] ou Organisation mondiale de la santé [OMS]) pendant un traitement continu par le géfitinib ou l'erlotinib
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ; la maladie dans les sites précédemment irradiés est considérée comme mesurable s'il y a une progression claire de la maladie après la radiothérapie
• Échec de 1 à 2 chimiothérapies antérieures pour une maladie avancée ; l'erlotinib antérieur est autorisé dans la phase de recherche de dose et la cohorte d'expansion A (les patients de la cohorte d'expansion B doivent être naïfs à l'erlotinib et avoir une tumeur de type sauvage homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat v-Ki-ras2 Kirsten)
• Les patients doivent être prêts à arrêter le traitement pendant au moins deux semaines (dans la cohorte d'expansion A, les patients sous erlotinib n'ont pas à interrompre le traitement)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Hémoglobine > 9 g/dL (unités du Système international [SI] : 90 g/L) sans soutien transfusionnel ni facteurs de croissance dans les 10 jours suivant le début de l'INC280
• Numération plaquettaire >= 75 x 10^9/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,2 x 10^9/L sans prise en charge du facteur de croissance
• Bilirubine totale =< 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et/ou alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Créatinine sérique =< 2 x LSN
• Amylase sérique =< LSN
• Lipase sérique =< LSN
• Taux de triglycérides sériques à jeun = < 500 mg/dL

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire

• Patients présentant des conditions médicales non contrôlées concomitantes qui peuvent interférer avec leur participation à l'étude ou potentiellement affecter l'interprétation des données de l'étude

  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde = < 6 mois avant le premier traitement à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée
  • Fonction pulmonaire gravement altérée
  • Infection active (aiguë ou chronique) ou non contrôlée
  • Maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par le traitement avec la thérapie à l'étude
  • Maladie du foie (c.-à-d. cirrhose, hépatite chronique active, hépatite chronique persistante)

• Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) neurologiquement instables ou nécessitant des doses croissantes de stéroïdes pour contrôler la maladie du SNC

  • Remarque : les patients présentant des métastases contrôlées du SNC sont autorisés ; la radiothérapie ou la chirurgie pour les métastases du SNC doit avoir été effectuée > 2 semaines avant l'entrée à l'étude ; les patients doivent être neurologiquement stables, ne présenter aucun nouveau déficit neurologique à l'examen clinique et aucun nouveau résultat à l'imagerie du SNC ; l'utilisation de stéroïdes pour la gestion des métastases du SNC doit être à une dose stable pendant deux semaines avant l'entrée à l'étude
• Recevoir des médicaments connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou des médicaments inhibiteurs connus pour interagir avec l'erlotinib, y compris, mais sans s'y limiter : les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis et le kétoconazole
• Traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons dans les 3 jours précédant l'entrée à l'étude
• Recevez actuellement des médicaments interdits, y compris des vitamines et des suppléments à base de plantes
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité à avaler des médicaments, problèmes sociaux/psychologiques, etc.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (> 5 mUI/mL)

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale ou
  • Stérilisation masculine ou féminine ou

  • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c) :

    • (a) Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées
    • (b) Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • (c) Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MET ou un agent ciblant le facteur de croissance des hépatocytes (HGF)
• Aucun antécédent d'autre cancer actif
• Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)