INC280 и гидрохлорид эрлотиниба в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие до любых процедур скрининга.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ
• Должны быть доказательства экспрессии MET с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), иммуногистохимии MET (IHC) 2–3+, полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR) или мутации.
• Опухолевая ткань для коррелятивных исследований обязательна

• Пациентам в расширенной когорте А будет сделана биопсия (которая является стандартом лечения) во время прогрессирования, которая показывает признаки положительного результата МЕТ и соответствует критериям приобретенной резистентности в соответствии с критериями Джекмана.

  • Ранее получавший монотерапию эрлотинибом
  • Опухоль с мутацией EGFR, которая, как известно, связана с чувствительностью к лекарственным препаратам (т. G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q)
  • Системное прогрессирование заболевания (Критерии оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] или Всемирная организация здравоохранения [ВОЗ]) при непрерывном лечении гефитинибом или эрлотинибом
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание; заболевание в ранее облученных участках считается измеримым, если после лучевой терапии наблюдается явное прогрессирование заболевания.
• Неудачная 1-2 предшествующая химиотерапия по поводу распространенного заболевания; предварительный прием эрлотиниба разрешен на этапе определения дозы и в расширенной когорте А (пациенты в расширенной когорте В должны быть ранее не получавшими эрлотиниб и иметь опухоль дикого типа, гомолог вирусного онкогена саркомы крыс v-Ki-ras2 Кирстена [KRAS])
• Пациенты должны быть готовы отказаться от терапии в течение как минимум двух недель (в расширенной когорте пациентов, принимающих эрлотиниб, не нужно прекращать лечение).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Гемоглобин > 9 г/дл (единицы Международной системы [СИ]: 90 г/л) без трансфузионной поддержки или факторов роста в течение 10 дней после начала INC280
• Количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,2 x 10^9/л без поддержки фактора роста
• Общий билирубин = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Креатинин сыворотки = < 2 x ULN
• Амилаза сыворотки =< ВГН
• Липаза сыворотки =< ВГН
• Уровень триглицеридов в сыворотке натощак = < 500 мг/дл

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, за исключением установки сосудистого доступа.

• Пациенты с сопутствующими неконтролируемыми заболеваниями, которые могут помешать их участию в исследовании или потенциально повлиять на интерпретацию данных исследования.

  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда < 6 месяцев до первого исследуемого лечения, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия
  • Тяжелые нарушения функции легких
  • Активная (острая или хроническая) или неконтролируемая инфекция
  • Незлокачественные медицинские заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу в результате лечения исследуемой терапией.
  • заболевания печени (т. цирроз печени, хронический активный гепатит, хронический персистирующий гепатит)

• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), которые являются неврологически нестабильными или требуют увеличения доз стероидов для контроля заболевания ЦНС

  • Примечание. Допускаются пациенты с контролируемыми метастазами в ЦНС; лучевая терапия или операция по поводу метастазов в ЦНС должны быть завершены более чем за 2 недели до включения в исследование; пациенты должны быть неврологически стабильными, не иметь новых неврологических нарушений при клиническом обследовании и новых данных визуализации ЦНС; использование стероидов для лечения метастазов в ЦНС должно осуществляться в стабильной дозе в течение двух недель до включения в исследование.
• Прием препаратов, которые, как известно, являются сильными индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), или ингибирующих препаратов, которые, как известно, взаимодействуют с эрлотинибом, включая, помимо прочего: фермент-индуцирующие противосудорожные препараты, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный и кетоконазол
• Лечение ингибиторами протонной помпы в течение 3 дней до включения в исследование
• В настоящее время принимает любые запрещенные лекарства, включая витамины и растительные добавки.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, социальные/психологические проблемы и т. д.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (> 5 мМЕ/мл)

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание или
  • Мужская или женская стерилизация или

  • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c):

    • (а) Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции
    • (b) Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • (c) Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата и не должны иметь детей в этот период; презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Предшествующее лечение ингибитором MET или агентом, нацеленным на фактор роста гепатоцитов (HGF).
• Отсутствие в анамнезе другого активного рака
• Серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)