INC280 a erlotinib hydrochlorid v léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí před jakýmkoliv screeningem poskytnout písemný informovaný souhlas
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
• Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky
• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaná diagnóza NSCLC
• Musí mít důkaz o expresi MET fluorescenční in situ hybridizací (FISH), imunohistochemickém skóre MET (IHC) 2-3+, reverzní transkriptázovou polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) nebo mutací
• Nádorová tkáň pro korelační studie je povinná

• Pacienti v expanzní kohortě A budou mít v době progrese biopsii (což je standardní péče), která prokáže pozitivitu MET a splňuje kritéria pro získanou rezistenci podle Jackmanových kritérií.

  • Dříve léčený erlotinibem v monoterapii
  • Nádor, který nese mutaci EGFR, o které je známo, že je spojena s citlivostí na léky (tj. G719X, delece exonu 19, L858R, L861Q)
  • Systémová progrese onemocnění (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] nebo Světová zdravotnická organizace [WHO]) při nepřetržité léčbě gefitinibem nebo erlotinibem
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění; onemocnění v dříve ozářených místech je považováno za měřitelné, pokud je po radiační terapii zřetelná progrese onemocnění
• Selhaly 1-2 předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění; předchozí erlotinib je povolen ve fázi zjišťování dávky a expanzní kohortě A (Pacienti v expanzní kohortě B musí být naivní erlotinibem a mít homolog virového onkogenu potkaního sarkomu v-Ki-ras2 Kirsten [KRAS] divokého typu)
• Pacienti musí být ochotni vysadit léčbu po dobu minimálně dvou týdnů (v expanzní kohortě A pacienti užívající erlotinib nemusí léčbu přerušovat)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Hemoglobin > 9 g/dl (jednotky mezinárodního systému [SI]: 90 g/l) bez transfuzní podpory nebo růstových faktorů do 10 dnů od zahájení INC280
• Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,2 x 10^9/l bez podpory růstovým faktorem
• Celkový bilirubin =< 2 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)
• Sérový kreatinin =< 2 x ULN
• Sérová amyláza =< ULN
• Sérová lipáza =< ULN
• Hladina triglyceridů v séru nalačno =< 500 mg/dl

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 4 týdnů od zahájení studijní medikace, s vyloučením umístění cévního přístupu

• Pacienti se souběžnými nekontrolovanými zdravotními stavy, které mohou narušovat jejich účast ve studii nebo potenciálně ovlivnit interpretaci údajů ze studie

  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu =< 6 měsíců před první léčbou ve studii, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Vážně narušená funkce plic
  • Aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná infekce
  • Nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena léčbou studijní terapií
  • Onemocnění jater (tj. cirhóza, chronická aktivní hepatitida, chronická perzistující hepatitida)

• Symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), které jsou neurologicky nestabilní nebo vyžadují zvýšení dávek steroidů ke kontrole onemocnění CNS

  • Poznámka: Pacienti s kontrolovanými metastázami do CNS jsou povoleni; radioterapie nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS musí být dokončeny > 2 týdny před vstupem do studie; pacienti musí být neurologicky stabilní, bez nových neurologických deficitů při klinickém vyšetření a bez nových nálezů na zobrazení CNS; užívání steroidů k ​​léčbě metastáz do CNS musí být ve stabilní dávce po dobu dvou týdnů před vstupem do studie
• Přijímání léků, o kterých je známo, že jsou silnými induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo inhibujících léků, o nichž je známo, že interagují s erlotinibem, včetně, ale bez omezení na: enzymy indukující antikonvulziva, rifampicin, rifabutin, třezalku tečkovanou a ketokonazol
• Léčba inhibitory protonové pumpy během 3 dnů před vstupem do studie
• V současné době dostává jakékoli zakázané léky včetně vitamínů a bylinných doplňků
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po vysazení studovaného léku; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Totální abstinence popř
  • Mužská nebo ženská sterilizace popř

  • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

    • a) Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce
    • (b) Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • c) Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání léku a 3 měsíce po vysazení zkoumaného léku používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol
• Předchozí léčba inhibitorem MET nebo činidlem zacíleným na růstový faktor hepatocytů (HGF).
• Žádná anamnéza jiné aktivní rakoviny
• Séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).