INC280 und Erlotinibhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen vor jedem Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Der Patient kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose von NSCLC
• Es muss ein Nachweis der MET-Expression durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), einen MET-Immunhistochemie-Score (IHC) von 2-3+, eine Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder eine Mutation vorliegen
• Für korrelative Studien ist Tumorgewebe zwingend erforderlich

• Bei Patienten in der Expansionskohorte A wird zum Zeitpunkt der Progression eine Biopsie durchgeführt (was der Standardbehandlung entspricht), die Hinweise auf MET-Positivität zeigt und die Kriterien für erworbene Resistenz gemäß den Jackman-Kriterien erfüllt

  • Hatte zuvor eine Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Erlotinib erhalten
  • Ein Tumor, der eine EGFR-Mutation aufweist, von der bekannt ist, dass sie mit Arzneimittelsensitivität assoziiert ist (d. h. G719X, Exon 19-Deletion, L858R, L861Q)
  • Systemisches Fortschreiten der Krankheit (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] oder Weltgesundheitsorganisation [WHO]) während einer kontinuierlichen Behandlung mit Gefitinib oder Erlotinib
• Patienten müssen eine messbare Krankheit haben; Eine Erkrankung an zuvor bestrahlten Stellen gilt als messbar, wenn nach der Strahlentherapie ein deutliches Fortschreiten der Erkrankung zu verzeichnen ist
• 1–2 vorangegangene Chemotherapien wegen fortgeschrittener Erkrankung fehlgeschlagen; Vorheriges Erlotinib ist in der Dosisfindungsphase und in der Erweiterungskohorte A zulässig (Patienten in der Erweiterungskohorte B müssen Erlotinib-naiv sein und einen v-Ki-ras2-Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog [KRAS]-Wildtyp-Tumor haben)
• Die Patienten müssen bereit sein, die Therapie für mindestens zwei Wochen zu unterbrechen. (In der Erweiterungskohorte A müssen Patienten, die Erlotinib einnehmen, die Behandlung nicht abbrechen.)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Lebenserwartung größer als 3 Monate
• Hämoglobin > 9 g/dl (Einheiten des Internationalen Systems [SI]: 90 g/l) ohne Transfusionsunterstützung oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 10 Tagen nach Beginn von INC280
• Thrombozytenzahl >= 75 x 10^9/L
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,2 x 10^9/L ohne Wachstumsfaktorunterstützung
• Gesamtbilirubin =< 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamatpyruvat-Transaminase (SGPT) =< 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumkreatinin =< 2 x ULN
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Nüchtern-Serumtriglyceridspiegel =< 500 mg/dL

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangs

• Patienten mit gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen können

  • Instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt =< 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörung
  • Schwerwiegende Beeinträchtigung der Lungenfunktion
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte Infektion
  • Nicht bösartige medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit der Studientherapie gefährdet sein könnte
  • Lebererkrankung (d. h. Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis, chronisch persistierende Hepatitis)

• Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), die neurologisch instabil sind oder steigende Steroiddosen zur Kontrolle der ZNS-Erkrankung erfordern

  • Hinweis: Patienten mit kontrollierten ZNS-Metastasen sind zugelassen; Strahlentherapie oder Operation bei ZNS-Metastasen müssen > 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein; Die Patienten müssen neurologisch stabil sein, keine neuen neurologischen Defizite bei der klinischen Untersuchung aufweisen und keine neuen Befunde bei der ZNS-Bildgebung haben; Die Verwendung von Steroiden zur Behandlung von ZNS-Metastasen muss zwei Wochen vor Studienbeginn in einer stabilen Dosis erfolgen
• Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind, oder Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie mit Erlotinib interagieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: enzyminduzierende Antikonvulsiva, Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut und Ketoconazol
• Behandlung mit Protonenpumpenhemmern innerhalb von 3 Tagen vor Studienbeginn
• Nimmt derzeit verbotene Medikamente ein, darunter Vitamine und pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme und für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Völlige Abstinenz bzw
  • Männliche oder weibliche Sterilisation bzw

  • Kombination aus zwei der folgenden Elemente (a+b oder a+c oder b+c):

    • (a) Anwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden
    • (b) Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
    • (c) Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt wurden; Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde
• Sexuell aktive Männer müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments ein Kondom verwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen; Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Vorherige Behandlung mit einem MET-Inhibitor oder einem Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF)-Targeting-Wirkstoff
• Keine Vorgeschichte eines anderen aktiven Krebses
• Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).