INC280 e Cloridrato de Erlotinibe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais
• O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente documentado de NSCLC
• Deve ter evidência de expressão de MET por hibridização in situ fluorescente (FISH), pontuação de imunohistoquímica (IHC) MET de 2-3+, reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) ou uma mutação
• Tecido tumoral para estudos correlativos é obrigatório

• Os pacientes na coorte de expansão A farão uma biópsia (que é o padrão de atendimento) no momento da progressão que mostra evidência de positividade MET e atende aos critérios de resistência adquirida de acordo com os critérios de Jackman

  • Recebeu tratamento anterior com um agente único de erlotinibe
  • Um tumor que abriga uma mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade a medicamentos (ou seja, G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q)
  • Progressão sistêmica da doença (Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos [RECIST] ou Organização Mundial da Saúde [OMS]) durante o tratamento contínuo com gefitinibe ou erlotinibe
• Os pacientes devem ter doença mensurável; a doença em locais previamente irradiados é considerada mensurável se houver clara progressão da doença após a radioterapia
• Falhou 1-2 quimioterapias anteriores para doença avançada; o erlotinibe prévio é permitido na fase de determinação da dose e na coorte de expansão A (os pacientes na coorte de expansão B devem ser virgens de erlotinibe e ter v-Ki-ras2 Kirsten sarcoma viral oncogene homólogo [KRAS] tumor de tipo selvagem)
• Os pacientes devem estar dispostos a interromper a terapia por um período mínimo de duas semanas (na coorte de expansão A, os pacientes em uso de erlotinibe não precisam interromper o tratamento)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Hemoglobina > 9 g/dL (unidades do Sistema Internacional [SI]: 90 g/L) sem suporte de transfusão ou fatores de crescimento dentro de 10 dias após o início do INC280
• Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L sem suporte de fator de crescimento
• Bilirrubina total =< 2 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e/ou alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) = < 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Creatinina sérica = < 2 x LSN
• Amilase sérica =< LSN
• Lipase sérica =< LSN
• Nível sérico de triglicerídeos em jejum = < 500 mg/dL

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da medicação do estudo, excluindo a colocação de acesso vascular

• Pacientes com condições médicas não controladas concomitantes que possam interferir em sua participação no estudo ou potencialmente afetar a interpretação dos dados do estudo

  • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio = < 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada
  • Função pulmonar gravemente prejudicada
  • Infecção ativa (aguda ou crônica) ou descontrolada
  • Doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelo tratamento com a terapia do estudo
  • Doença hepática (ou seja, cirrose, hepatite crônica ativa, hepatite crônica persistente)

• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de esteróides para controlar a doença do SNC

  • Nota: São permitidos pacientes com metástases controladas do SNC; radioterapia ou cirurgia para metástases do SNC devem ter sido concluídas > 2 semanas antes da entrada no estudo; os pacientes devem estar neurologicamente estáveis, sem novos déficits neurológicos no exame clínico e sem novos achados na imagem do SNC; o uso de esteróides para o tratamento de metástases do SNC deve estar em uma dose estável por duas semanas antes da entrada no estudo
• Recebendo medicamentos conhecidos por serem fortes indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou medicamentos inibidores conhecidos por interagir com erlotinibe, incluindo, entre outros: anticonvulsivantes indutores de enzimas, rifampicina, rifabutina, erva de São João e cetoconazol
• Tratamento com inibidores da bomba de prótons dentro de 3 dias antes da entrada no estudo
• Atualmente recebendo qualquer medicamento proibido, incluindo vitaminas e suplementos de ervas
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, problemas sociais/psicológicos, etc.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo (> 5 mIU/mL)

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 3 meses após a interrupção do medicamento em estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • abstinência total ou
  • Esterilização masculina ou feminina ou

  • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):

    • (a) Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados
    • (b) Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • (c) Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após a interrupção do medicamento em estudo e não devem gerar filhos nesse período; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga via fluido seminal
• Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo
• Tratamento prévio com um inibidor de MET ou agente de direcionamento do fator de crescimento de hepatócitos (HGF)
• Sem história de outro câncer ativo
• Soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)